Ipamorelina vs MK-677: dois caminhos para ativar o receptor da ghrelina
Pentapeptídeo injetável vs não-peptídeo oral. Mesmo receptor (GHSR-1a), farmacocinéticas opostas e zero registro ANVISA — o que a literatura primária mostra sobre cada um.
TL;DR
Ipamorelina e MK-677 (ibutamoreno) são duas moléculas com farmacologia compartilhada e perfis práticos opostos. Ambas ativam o receptor de ghrelina (GHSR-1a) na hipófise anterior, estimulando a secreção de GH. Ipamorelina é um pentapeptídeo injetável (5 aminoácidos) caracterizado por Raun 1998 (Eur J Endocrinol, PMID 9849822) por sua seletividade — libera GH sem elevação significativa de ACTH, cortisol ou prolactina. MK-677 é uma molécula não-peptídica desenhada pela Merck para biodisponibilidade oral, apresentada por Patchett 1995 (PMID 7624358). O ensaio clínico mais robusto com MK-677 é Nass 2008 (Ann Intern Med, PMID 18981485), que documentou ganho de 1,1 kg de massa magra em 24 meses em idosos saudáveis sem melhora funcional. Nenhum dos dois tem registro ANVISA; ambos constam na seção S2.2.5 da Lista de Substâncias Proibidas da WADA 2026.
O receptor que une as duas moléculas
O GHSR-1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor type 1a) é o receptor da ghrelina endógena — hormônio peptídico produzido principalmente pelo estômago e identificado em 1999 como ligante natural deste receptor. A descoberta veio em ordem inversa do habitual: o receptor foi caracterizado farmacologicamente nos anos 1990 com base em ligantes sintéticos (GHRP-6, hexarelina, L-692,429, MK-677, ipamorelina) antes da identificação do ligante endógeno.
O GHSR-1a é expresso predominantemente em:
- Somatotrofos da hipófise anterior — onde a ativação estimula liberação de GH
- Núcleo arqueado do hipotálamo — onde a ativação estimula apetite e mediadores orexígenos (neuropeptídeo Y, AgRP)
- Pâncreas, coração, sistema nervoso central, trato gastrointestinal — em menor densidade, com funções moduladoras
Ipamorelina e MK-677 ativam o mesmo receptor com perfis de afinidade similares em ensaios in vitro. As consequências práticas de cada molécula divergem por diferenças de via, farmacocinética e seletividade tecidual relativa — não por agirem em alvos diferentes.
A interação entre o receptor GHSR-1a e o receptor GHRH-R (alvo de sermorelina, CJC-1295 e tesamorelina) é sinérgica. GHRH endógeno e ghrelina (ou agonistas como ipamorelina e MK-677) atuam em receptores diferentes, mas convergem para o mesmo desfecho fisiológico: liberação de GH armazenado nos somatotrofos. Combinar agonista de GHRH-R com agonista de GHSR-1a produz resposta supra-aditiva de GH em modelos pré-clínicos — base mecanística para protocolos clínicos combinados, embora a evidência clínica sobre desfechos práticos seja restrita.
Ipamorelina: o pentapeptídeo seletivo
Ipamorelina é um pentapeptídeo sintético com sequência Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Foi desenvolvida pela Novo Nordisk nos anos 1990 e caracterizada por Raun e colegas em estudo publicado no European Journal of Endocrinology em 1998 (PMID 9849822).
A característica que diferencia a ipamorelina dos GHRPs anteriores — GHRP-6, GHRP-2, hexarelina — é a seletividade. Em doses comparáveis em modelos pré-clínicos, libera GH sem elevação significativa de ACTH, cortisol ou prolactina. Os GHRPs de primeira geração tendiam a elevar esses hormônios em paralelo, efeito indesejado em uso prolongado.
Farmacocinética
- Via: subcutânea (degradação enzimática rápida no trato gastrointestinal inviabiliza uso oral)
- Meia-vida circulante: aproximadamente 2 horas
- Doses estudadas em pré-clínica e em uso clínico off-label: 100-300 µg por aplicação, frequentemente 1-3 vezes ao dia
- Padrão de exposição do receptor: picos curtos, sem ativação sustentada
Evidência clínica em humanos
A literatura clínica em humanos é restrita. Raun 1998 caracteriza farmacodinâmica e seletividade em modelos pré-clínicos e em células hipofisárias. Estudos clínicos com amostras pequenas existem em literatura de farmacologia geral, mas RCTs robustos avaliando desfechos clínicos em populações específicas — sarcopenia, lipodistrofia, recuperação pós-operatória — são limitados.
Para uso prolongado, a literatura clínica revisada por pares é insuficiente para conclusões sobre eficácia em desfechos clinicamente relevantes. A combinação ipamorelina + CJC-1295 (sem DAC) é frequentemente prescrita off-label em manipulação magistral, mas os dados de eficácia e segurança para essa combinação específica não vêm de RCTs — derivam de inferência mecanística e relatos clínicos.
MK-677 (ibutamoreno): o não-peptídeo oral
MK-677 (também conhecido como L-163,191, L-692,429 era o predecessor, ibutamoreno é o nome adotado) foi desenvolvido pela Merck e caracterizado por Patchett e colegas no PNAS em 1995 (PMID 7624358). A motivação do design foi obter um secretagogo de GH não-peptídico, capaz de resistir à degradação digestiva e ser administrado por via oral — vantagem prática significativa sobre os peptídeos injetáveis.
A estrutura é uma spiroindolina, sem aminoácidos. EC50 reportado em células hipofisárias de rato foi de 1,3 ± 0,09 nM. Mecanismo de ação descrito em Patchett 1995 como indistinguível do GHRP-6 e do L-692,429, sugerindo ação no mesmo receptor — depois identificado como GHSR-1a.
Farmacocinética
- Via: oral (comprimido)
- Biodisponibilidade oral significativa (relatos de pico plasmático em 1-2 horas)
- Meia-vida circulante: aproximadamente 4-6 horas
- Dose estudada em RCT principal: 25 mg/dia em Nass 2008
- Padrão de exposição do receptor: ativação sustentada por horas
Evidência clínica em humanos
O ensaio clínico mais robusto publicado com MK-677 é o de Nass e colegas, publicado em Annals of Internal Medicine em 2008 (PMID 18981485). É um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, conduzido em 65 adultos saudáveis de 60-81 anos, com duração de 2 anos. Dose: 25 mg/dia ou placebo.
Resultados principais:
- Massa magra livre de gordura: aumento de 1,1 kg no grupo MK-677 vs perda de 0,5 kg no placebo (diferença significativa, p<0,001)
- IGF-1 sérico: aumento de aproximadamente 40-50% no grupo MK-677, sustentado ao longo dos 2 anos
- Massa de gordura: sem diferença significativa entre grupos
- Força muscular: sem diferença funcional significativa entre grupos
- Marcha, equilíbrio, qualidade de vida: sem diferença significativa
Eventos adversos relevantes:
- Aumento de apetite (mais frequente no grupo MK-677)
- Retenção hídrica leve, edema dependente
- Dor muscular leve
- Elevação modesta de glicemia de jejum e hemoglobina glicada — efeito anti-insulínico esperado do GH elevado cronicamente
- Sem sinal claro de eventos cardiovasculares graves, mas amostra pequena para detectar eventos raros
A conclusão dos autores foi medida: ganhos modestos de massa magra sem tradução em desfechos funcionais relevantes (força, marcha, qualidade de vida) não justificam uso rotineiro em idosos saudáveis. A relevância clínica do ganho de 1,1 kg de massa magra em 24 meses, contra o pano de fundo de eventos adversos metabólicos consistentes, ficou em aberto.
Comparação prática
| Característica | Ipamorelina | MK-677 (ibutamoreno) |
|---|---|---|
| Estrutura química | Pentapeptídeo (5 aa) | Spiroindolina (não-peptídeo) |
| Receptor-alvo | GHSR-1a | GHSR-1a |
| Via de administração | Subcutânea | Oral |
| Meia-vida circulante | ~2 horas | ~4-6 horas |
| Dose em estudos | 100-300 µg/aplicação | 25 mg/dia |
| Padrão de exposição | Picos curtos | Sustentada |
| Aumento de apetite documentado | Baixo (estudos curtos) | Sim, consistente em Nass 2008 |
| Cortisol/prolactina/ACTH | Seletividade documentada em Raun 1998 | Pode haver elevação modesta em uso crônico |
| Maior ensaio clínico | Caracterização pré-clínica (Raun 1998) | Nass 2008 (n=65, 2 anos, idosos) |
| Status regulatório no Brasil | Manipulação magistral sob prescrição | Não regularizado, vendido como 'research compound' |
| Lista WADA 2026 | Seção S2.2.5 | Seção S2.2.5 |
O que escolher depende do quê
A escolha entre os dois — quando entra na conversa entre médico e pessoa que considera uso off-label — depende de variáveis que a literatura permite descrever, mas não decidir.
A favor da ipamorelina:
- Padrão de exposição mais próximo do pulso fisiológico
- Seletividade hormonal documentada (sem elevação de cortisol, prolactina, ACTH em modelos pré-clínicos)
- Menor sinalização de aumento de apetite em estudos disponíveis (que são curtos)
- Possibilidade de combinação racional com agonistas de GHRH-R (CJC-1295 sem DAC, sermorelina)
A favor do MK-677:
- Via oral (não exige aplicação subcutânea diária)
- Maior corpo de evidência clínica em humanos, ainda que restrito a um ensaio principal de 2 anos
- Farmacocinética que sustenta exposição prolongada do receptor com dose única diária
Contra ambos:
- Nenhum tem aprovação em órgão regulador robusto para indicações de uso adulto off-label
- Ambos constam na lista de substâncias proibidas no esporte
- Dados de segurança superior a 2 anos são inexistentes para MK-677 e ainda mais escassos para ipamorelina
- O ganho clínico documentado (1,1 kg de massa magra em 24 meses, sem ganho funcional) é modesto contra eventos adversos metabólicos consistentes
A escolha não é entre uma molécula boa e uma ruim, nem entre uma com evidência robusta e uma especulativa. É entre dois perfis distintos com lacunas de evidência diferentes — decisão que pertence ao médico prescritor com base em contexto clínico individual, não a uma regra geral.
Status regulatório no Brasil em 2026
Nenhum dos dois tem registro na ANVISA para uso comercial em humanos.
Ipamorelina: pode ser manipulada magistralmente sob prescrição médica em farmácias com licença sanitária específica para hormônios. A Nota Técnica nº 200/2025 da ANVISA, embora focada em análogos de GLP-1, consolidou critérios para IFAs peptídicos importados — ensaios mínimos de qualidade, rastreabilidade, certificado de análise — aplicáveis por extensão à ipamorelina.
MK-677: situação mais complexa. Por ser molécula não-peptídica, está fora do escopo direto da NT 200/2025. Não existe matéria-prima registrada como IFA aprovado para manipulação magistral no Brasil. Produtos vendidos em sites internacionais como "research compound" ou "SARM" (classificação química incorreta, mas amplamente usada no comércio paralelo) não têm garantia de identidade, pureza, esterilidade ou potência. Importação para uso pessoal carrega risco regulatório e clínico relevante.
Comércio direto ao consumidor de qualquer dos dois peptídeos, importação por pessoa física para autoadministração e venda em plataformas digitais sem prescrição configuram infração sanitária conforme posicionamento público da ANVISA ao longo de 2025.
No esporte, a WADA inclui tanto ipamorelina quanto MK-677 nominalmente na seção S2.2.5 (agonistas do receptor de secretagogo de GH) da Lista de Substâncias Proibidas 2026, em e fora de competição. Atletas registrados em federações signatárias do Código Mundial Antidopagem que apresentem teste positivo enfrentam suspensão automática.
O que isso significa na prática
Ipamorelina e MK-677 ocupam o mesmo receptor mas habitam universos práticos opostos: pentapeptídeo injetável de meia-vida curta vs não-peptídeo oral de exposição sustentada. A evidência clínica em humanos é desigual — MK-677 tem um RCT robusto de 2 anos (Nass 2008, PMID 18981485) com resultado modesto; ipamorelina tem caracterização farmacológica robusta (Raun 1998, PMID 9849822) mas literatura clínica restrita em desfechos práticos. Nenhum tem registro ANVISA e ambos constam na lista de substâncias proibidas no esporte. A decisão entre os dois, quando entra em conversa clínica, depende de contexto individual, perfil de tolerabilidade desejado e julgamento do médico prescritor — não há RCT head-to-head publicado que justifique escolha generalizada.
Para aprofundar
- Ficha técnica ipamorelina — Ipamorelina
- Ficha técnica MK-677 — MK-677
- CJC-1295 como par de combinação racional — CJC-1295
- O eixo GH em panorama — Guia do eixo GH
- Como a ANVISA regula peptídeos em 2026 — ANVISA e peptídeos
Perguntas frequentes
- Ipamorelina e MK-677 atuam no mesmo receptor? +
- Sim, ambos são agonistas do receptor de ghrelina (GHSR-1a), localizado predominantemente nos somatotrofos da hipófise anterior e em núcleos hipotalâmicos como o arqueado. A diferença não está no alvo molecular, mas na estrutura química, na via de administração e na farmacocinética. Ipamorelina é um pentapeptídeo (5 aminoácidos) que precisa de administração injetável, enquanto MK-677 é uma molécula não-peptídica (spiroindolina) desenhada para resistir à degradação digestiva e ser ativa por via oral.
- Qual a diferença prática de meia-vida e dose entre as duas moléculas? +
- Ipamorelina tem meia-vida circulante de cerca de 2 horas, exigindo administração subcutânea diária ou múltiplas vezes ao dia em protocolos publicados, com doses tipicamente entre 100 e 300 µg por aplicação. MK-677 tem meia-vida de cerca de 4 a 6 horas e foi estudado com dose única diária oral de 25 mg em Nass 2008 (Annals of Internal Medicine, PMID 18981485). Essa diferença farmacocinética traduz-se em padrões diferentes de exposição do receptor: ipamorelina produz picos curtos repetidos; MK-677 mantém exposição sustentada do GHSR-1a por horas a fio.
- MK-677 é melhor que ipamorelina por ser oral? +
- Não é uma comparação direta. A via oral simplifica a administração, mas a exposição sustentada do receptor de ghrelina por MK-677 — diferente do padrão pulsátil fisiológico da ghrelina endógena — pode ter consequências distintas em uso prolongado, incluindo o aumento documentado de apetite e a alteração de glicemia descritos em Nass 2008. Ipamorelina, com exposição mais breve, aproxima-se um pouco mais do padrão pulsátil, ao custo da via injetável. Qual perfil é mais adequado depende do objetivo clínico, do contexto individual e do julgamento médico — não há RCT head-to-head publicado comparando as duas moléculas em desfechos clínicos.
- Ipamorelina e MK-677 têm registro na ANVISA? +
- Nenhum dos dois tem registro na ANVISA. Ipamorelina é manipulada magistralmente sob prescrição médica em farmácias com licença sanitária específica para hormônios. MK-677 não é regularmente manipulado no Brasil por não ser classificado como insumo farmacêutico ativo aprovado — o produto comercializado em sites internacionais como 'research compound' não tem garantia de identidade, pureza, esterilidade ou potência. Ambos constam na Lista de Substâncias Proibidas da WADA (seção S2.2.5) em e fora de competição.
- Por que MK-677 aumenta o apetite e ipamorelina não, se atuam no mesmo receptor? +
- A diferença provável é a duração da exposição. O receptor GHSR-1a é o mesmo receptor da ghrelina endógena — hormônio orexígeno conhecido pelo sinal de fome. Ipamorelina, com meia-vida curta e administração que produz picos breves, ativa o receptor em janela limitada. MK-677, com meia-vida mais longa e exposição sustentada, mantém o receptor ativo por horas. Em Nass 2008, o aumento de apetite foi um dos eventos adversos mais relatados em uso crônico de 25 mg/dia — efeito consistente com agonismo prolongado de GHSR-1a em núcleos hipotalâmicos da fome. Ipamorelina, em estudos publicados de curta duração, não tem o mesmo sinal de aumento de apetite documentado.
- O que a literatura mostra sobre eficácia de cada um? +
- Para MK-677, o ensaio mais robusto é Nass 2008 (PMID 18981485), que documentou ganho médio de 1,1 kg de massa magra em 24 meses com 25 mg/dia em idosos saudáveis vs perda de 0,5 kg no placebo, sem melhora funcional de força. Para ipamorelina, a literatura clínica em humanos é mais restrita — estudos pré-clínicos de Raun 1998 (PMID 9849822) caracterizam o perfil farmacológico e a seletividade, mas RCTs robustos em populações clínicas são escassos. Comparações de magnitude entre os dois exigem cautela porque os contextos de estudo são diferentes.
Estudos citados
4 referências- 01Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue · European Journal of Endocrinology, 1998 · Estudo pré-clínico de caracterização farmacológica em modelo animal e células hipofisáriasn = 0
Estudo seminal que estabelece ipamorelina como pentapeptídeo (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) com seletividade para liberação de GH. Os autores documentam ausência de efeitos colaterais hormonais (cortisol, prolactina, ACTH) na faixa de dose terapêutica em modelos pré-clínicos, característica que diferencia a molécula dos GHRPs anteriores (GHRP-2, GHRP-6, hexarelina).
- 02Patchett AA, Nargund RP, Tata JR, Chen MH, Barakat KJ, Johnston DB, Cheng K, Chan WW, Butler B, Hickey G, et al.. Design and biological activities of L-163,191 (MK-0677): a potent, orally active growth hormone secretagogue · Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 1995 · Estudo de design molecular e caracterização farmacológica pré-clínican = 0
Estudo seminal da Merck que apresenta L-163,191 (depois MK-677, ibutamoreno) como secretagogo de GH não-peptídico com biodisponibilidade oral. EC50 de 1,3 ± 0,09 nM em células hipofisárias de rato. Mecanismo descrito como indistinguível do GHRP-6 e do L-692,429, sugerindo ação no mesmo receptor (depois identificado como GHSR-1a, receptor da ghrelina).
- 03Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, Patrie JT, Harrell FE Jr, Clasey JL, Heymsfield SB, Bach MA, Vance ML, Thorner MO. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial · Annals of Internal Medicine, 2008 · Ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, 2 anos, adultos saudáveis 60-81 anosn = 65
Maior estudo clínico publicado com MK-677 até 2026. Dose 25 mg/dia por 24 meses. Massa magra aumentou 1,1 kg vs perda de 0,5 kg no placebo (diferença significativa). IGF-1 aumentou ~40-50%. Eventos adversos: aumento de apetite, retenção hídrica leve, dor muscular leve, elevação modesta de glicemia de jejum e hemoglobina glicada. Não houve melhora funcional documentada (força, marcha, qualidade de vida). Limitação: amostra pequena para detectar eventos raros e desfechos cardiovasculares.
- 04World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List — World Anti-Doping Code, International Standard · WADA, 2026 · Padrão internacional vinculante para esporte olímpico e federações signatáriasn = 0
Seção S2.2.5 — agonistas do receptor de secretagogo de GH (GHS). Tanto ipamorelina quanto MK-677 (ibutamoreno) listados nominalmente, em e fora de competição.
regulatório