STEP-2: quanto a semaglutida faz perder em quem já tem diabetes

TL;DR

O STEP-2 (Davies et al, Lancet 2021, PMID 33667417) testou semaglutida 2,4 mg/semana em 1.210 adultos com diabetes tipo 2 e sobrepeso ou obesidade, por 68 semanas. A perda de peso foi −9,6% com a semaglutida 2,4 mg contra −3,4% com placebo — diferença de 6,2 pontos percentuais (p<0,0001). E 68,8% atingiram perda de pelo menos 5% do peso, contra 28,5% no placebo. O número que chama atenção é o contraste com o STEP-1 (feito em pessoas sem diabetes), onde a perda foi cerca de −14,9%. Diabéticos perderam menos — e isso é esperado, não um defeito do ensaio.

Por que olhar o STEP-2 separado dos outros

O programa STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) é uma família de ensaios fase 3 da semaglutida 2,4 mg para controle de peso. Cada um tem uma população diferente, e por isso os números não são intercambiáveis.

O STEP-2 é o que recrutou pessoas com diabetes tipo 2. Isso importa porque diabetes muda a resposta à perda de peso: quem tem a doença costuma perder menos com a mesma intervenção. Ler o STEP-2 como se fosse o STEP-1 leva a uma expectativa errada. O objetivo aqui é entender o ensaio nos seus próprios termos.

O desenho

O STEP-2 foi um ensaio fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 68 semanas de duração. Randomizou 1.210 adultos com diabetes tipo 2 e sobrepeso ou obesidade em três braços:

O desfecho primário foi a mudança percentual no peso corporal em 68 semanas. O braço de 1,0 mg funciona como referência interna: é a dose usada para tratar a glicemia no diabetes, e compará-la com a de 2,4 mg mostra o efeito adicional da dose maior sobre o peso.

Os números verificados

No braço de semaglutida 2,4 mg, a perda de peso foi −9,6% em 68 semanas. No placebo, foi −3,4%. A diferença entre os dois — o efeito atribuível à semaglutida 2,4 mg — foi de 6,2 pontos percentuais, com p<0,0001.

Na proporção de pessoas que atingiram perda clinicamente relevante, o contraste é claro: 68,8% dos que usaram 2,4 mg perderam pelo menos 5% do peso, contra 28,5% no placebo. Ou seja, mais de dois terços dos participantes cruzaram o limiar de 5%, que costuma ser o patamar em que benefícios metabólicos começam a aparecer.

O contraste com o STEP-1: por que diabéticos perdem menos

Aqui está o ponto central. O STEP-1 foi conduzido em pessoas sem diabetes e mostrou perda de cerca de −14,9%. O STEP-2, em pessoas com diabetes tipo 2, mostrou −9,6%. A mesma molécula, a mesma dose de 2,4 mg, populações diferentes — e cerca de 5 pontos percentuais de diferença.

Esse padrão é conhecido e esperado. Algumas explicações discutidas na literatura:

• Glicosúria menor. Quando o controle glicêmico melhora, o corpo elimina menos glicose pela urina. Como cada grama de glicose na urina carrega calorias, um controle glicêmico melhor significa, paradoxalmente, menos "calorias perdidas" — o que atenua a perda de peso.
• Outros medicamentos para diabetes. Muitas pessoas com diabetes tipo 2 usam fármacos que favorecem ganho de peso (algumas insulinas, sulfonilureias). Esses efeitos concorrem com o da semaglutida.
• Regulação do apetite e do gasto energético. Há diferenças na sinalização metabólica e na resposta hipotalâmica entre pessoas com e sem diabetes, que podem modular a magnitude da perda.

A leitura honesta: −9,6% em diabetes tipo 2 é um resultado forte justamente porque essa é uma população que responde menos. Comparar diretamente com o STEP-1 e concluir que "a semaglutida funciona menos" é uma distorção — o que muda é o terreno, não a ferramenta.

O que o STEP-2 não mede

O STEP-2 é um ensaio de peso e metabolismo. Seu desfecho é perda de peso, não eventos cardiovasculares. Ele não demonstra redução de infarto, AVC ou morte cardiovascular — para isso existem ensaios de desfecho cardiovascular, como SUSTAIN-6 (semaglutida em DM2) e SELECT (semaglutida em obesidade sem diabetes). Cada tipo de ensaio responde a uma pergunta. Misturá-los é erro comum.

O que isso significa na prática

O STEP-2 mostra que, em pessoas com diabetes tipo 2 e sobrepeso/obesidade, a semaglutida 2,4 mg produziu perda média de −9,6% em 68 semanas — cerca de 6 pontos percentuais acima do placebo, com quase 70% atingindo perda ≥5%. É menos do que os ~14,9% do STEP-1 em não-diabéticos, e isso é esperado por razões fisiológicas, não por falha do medicamento. O que o ensaio não autoriza: extrapolar o número de −14,9% para quem tem diabetes, prometer resultado individual a partir de médias, ou tratar perda de peso como se fosse desfecho cardiovascular. A indicação, a dose e a expectativa realista são decisão clínica e individualizada, com prescrição médica.

Para aprofundar

• A classe GLP-1 e risco cardiovascular — GLP-1 e risco cardiovascular: o panorama
• Ficha técnica semaglutida — Semaglutida
• Ficha técnica liraglutida — Liraglutida