O que o LEADER mostrou sobre a liraglutida?

No LEADER (Marso 2016, NEJM, n=9.340), a liraglutida 1,8 mg/dia reduziu o desfecho cardiovascular composto (MACE — morte cardiovascular, infarto não fatal ou AVC não fatal) em pessoas com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. O evento ocorreu em 13,0% dos que usaram liraglutida contra 14,9% no placebo, com HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97). O resultado atingiu tanto não-inferioridade (P<0,001) quanto superioridade (P=0,01). A morte cardiovascular caiu com HR 0,78 (IC 95% 0,66–0,93) e a mortalidade por todas as causas, com HR 0,85 (IC 95% 0,74–0,97).

Por que o LEADER é considerado um marco?

Porque foi o primeiro grande ensaio a demonstrar que um agonista de GLP-1 de aplicação diária reduzia eventos cardiovasculares, e não apenas glicemia ou peso. Até então, os ensaios de desfecho cardiovascular da classe buscavam sobretudo segurança (não aumentar o risco). Ao atingir superioridade sobre o placebo, o LEADER abriu a chamada era cardiovascular dos GLP-1 — a ideia de que a classe pode oferecer proteção cardiovascular, não só controle metabólico. Pouco depois, o SUSTAIN-6 mostrou resultado na mesma direção para a semaglutida.

Qual era a população do LEADER?

O LEADER randomizou 9.340 adultos com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular — a maioria com doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco importantes. Não era uma população de baixo risco: o desenho foi feito justamente para testar desfechos cardiovasculares duros em quem já tinha probabilidade elevada de sofrê-los. O seguimento mediano foi de 3,8 anos. Por isso os números do LEADER se aplicam a esse perfil de risco, e não automaticamente a qualquer pessoa que use liraglutida.

Qual a diferença entre o LEADER e um estudo de perda de peso?

São perguntas diferentes. O LEADER é um ensaio de desfecho cardiovascular: mede infarto, AVC e morte, não quilos perdidos. Estudos como os do programa STEP medem mudança de peso e metabolismo, não eventos cardiovasculares. Um resultado não substitui o outro — perda de peso não prova proteção cardiovascular, e benefício cardiovascular não é uma promessa de emagrecimento. Misturar os dois tipos de desfecho é um erro comum de leitura. A dose de liraglutida do LEADER (1,8 mg) é a de controle glicêmico no diabetes, distinta da dose usada para controle de peso.

O resultado do LEADER vale para todos os GLP-1?

Não automaticamente. Cada molécula tem seu próprio ensaio de desfecho cardiovascular, e os resultados não são intercambiáveis. Liraglutida (LEADER) e semaglutida (SUSTAIN-6) demonstraram redução de MACE; a exenatida (EXSCEL) foi não-inferior ao placebo, mas não demonstrou superioridade. Benefício cardiovascular provado em um fármaco não se transfere para os outros por serem da mesma classe — é preciso olhar a evidência de cada um. A indicação é sempre clínica e individualizada, com prescrição médica.

Estudo em foco·Ciência básica

LEADER: o ensaio que abriu a era cardiovascular dos GLP-1

Q: Por que o LEADER é considerado um marco?

Porque foi o primeiro grande ensaio a demonstrar que um agonista de GLP-1 de aplicação diária reduzia eventos cardiovasculares, e não apenas glicemia ou peso. Até então, os ensaios de desfecho cardiovascular da classe buscavam sobretudo segurança (não aumentar o risco). Ao atingir superioridade sobre o placebo, o LEADER abriu a chamada era cardiovascular dos GLP-1 — a ideia de que a classe pode oferecer proteção cardiovascular, não só controle metabólico. Pouco depois, o SUSTAIN-6 mostrou resultado na mesma direção para a semaglutida.

Q: Qual era a população do LEADER?

O LEADER randomizou 9.340 adultos com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular — a maioria com doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco importantes. Não era uma população de baixo risco: o desenho foi feito justamente para testar desfechos cardiovasculares duros em quem já tinha probabilidade elevada de sofrê-los. O seguimento mediano foi de 3,8 anos. Por isso os números do LEADER se aplicam a esse perfil de risco, e não automaticamente a qualquer pessoa que use liraglutida.

Q: O LEADER mostrou redução de morte cardiovascular?

Sim. Além do desfecho composto MACE, o LEADER mostrou redução significativa da morte cardiovascular isoladamente, com HR 0,78 (IC 95% 0,66–0,93; P=0,007) — ou seja, cerca de 22% menos mortes cardiovasculares no grupo liraglutida. A mortalidade por todas as causas também caiu, com HR 0,85 (IC 95% 0,74–0,97; P=0,02). Esses são desfechos duros, difíceis de mover, o que dá peso ao resultado. Ainda assim, valem para a população estudada — diabetes tipo 2 de alto risco cardiovascular — sob acompanhamento de ensaio.

Q: Qual a diferença entre o LEADER e um estudo de perda de peso?

São perguntas diferentes. O LEADER é um ensaio de desfecho cardiovascular: mede infarto, AVC e morte, não quilos perdidos. Estudos como os do programa STEP medem mudança de peso e metabolismo, não eventos cardiovasculares. Um resultado não substitui o outro — perda de peso não prova proteção cardiovascular, e benefício cardiovascular não é uma promessa de emagrecimento. Misturar os dois tipos de desfecho é um erro comum de leitura. A dose de liraglutida do LEADER (1,8 mg) é a de controle glicêmico no diabetes, distinta da dose usada para controle de peso.

Q: O resultado do LEADER vale para todos os GLP-1?

Não automaticamente. Cada molécula tem seu próprio ensaio de desfecho cardiovascular, e os resultados não são intercambiáveis. Liraglutida (LEADER) e semaglutida (SUSTAIN-6) demonstraram redução de MACE; a exenatida (EXSCEL) foi não-inferior ao placebo, mas não demonstrou superioridade. Benefício cardiovascular provado em um fármaco não se transfere para os outros por serem da mesma classe — é preciso olhar a evidência de cada um. A indicação é sempre clínica e individualizada, com prescrição médica.

O LEADER (Marso 2016, NEJM, n=9.340) foi o primeiro grande ensaio a mostrar benefício cardiovascular de um GLP-1 diário: liraglutida reduziu MACE (HR 0,87; IC 0,78–0,97) e morte CV (HR 0,78) em diabetes tipo 2.

PorAmanda MatsudaPublicado31 de julho de 2026Leitura~3 min

TL;DR

O LEADER (Marso et al, NEJM 2016, PMID 27295427) testou liraglutida 1,8 mg/dia contra placebo em 9.340 adultos com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, com seguimento mediano de 3,8 anos. O desfecho composto MACE (morte cardiovascular, infarto não fatal, AVC não fatal) ocorreu em 13,0% com liraglutida contra 14,9% no placebo — HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97), com P<0,001 para não-inferioridade e P=0,01 para superioridade. A morte cardiovascular caiu isoladamente (HR 0,78; IC 0,66–0,93) e a mortalidade por todas as causas também (HR 0,85; IC 0,74–0,97). O LEADER foi o primeiro grande ensaio a mostrar benefício cardiovascular de um GLP-1 diário — o marco que abriu a era cardiovascular da classe.

Por que o LEADER é um marco

Antes do LEADER, os ensaios de desfecho cardiovascular dos agonistas de GLP-1 tinham uma meta modesta: provar segurança — que o fármaco não aumentava o risco de eventos. O objetivo regulatório era descartar dano, não demonstrar proteção.

O LEADER mudou isso. Foi o primeiro grande ensaio a mostrar que um GLP-1 de aplicação diária reduzia eventos cardiovasculares de forma estatisticamente significativa. Ao cruzar a linha da superioridade, deslocou a conversa: a classe deixou de ser vista apenas como controle glicêmico e passou a carregar a promessa de proteção cardiovascular. Pouco depois, o SUSTAIN-6 apontou na mesma direção para a semaglutida, e a ideia de uma "era cardiovascular dos GLP-1" se consolidou.

O desenho

O LEADER foi um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de desfechos cardiovasculares. Randomizou 9.340 adultos com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular — a maioria com doença cardiovascular estabelecida — para liraglutida 1,8 mg/dia ou placebo, ambos somados ao tratamento padrão. O seguimento mediano foi de 3,8 anos.

O desfecho primário foi o composto MACE: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal. É importante notar que a dose de 1,8 mg é a de controle glicêmico no diabetes — distinta da dose usada para controle de peso. O LEADER é um ensaio cardiovascular, não um ensaio de emagrecimento.

Os números verificados

Desfecho	Liraglutida	Placebo	HR (IC 95%)
MACE (composto)	13,0%	14,9%	0,87 (0,78–0,97)
Morte cardiovascular	4,7%	6,0%	0,78 (0,66–0,93)
Mortalidade por todas as causas	8,2%	9,6%	0,85 (0,74–0,97)

No desfecho primário, o MACE ocorreu em 13,0% dos que usaram liraglutida contra 14,9% no placebo — HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97). O resultado atingiu não-inferioridade (P<0,001) e, além dela, superioridade (P=0,01): a liraglutida não só não aumentou o risco, como o reduziu.

Os desfechos duros isolados reforçam a leitura. A morte cardiovascular caiu com HR 0,78 (IC 95% 0,66–0,93; P=0,007) — cerca de 22% de redução relativa. A mortalidade por todas as causas também caiu, com HR 0,85 (IC 95% 0,74–0,97; P=0,02). Mover desfechos como morte é difícil, o que dá peso ao achado.

O que o LEADER não mede

O LEADER responde a uma pergunta específica: eventos cardiovasculares em diabetes tipo 2 de alto risco. Ele não é um ensaio de perda de peso — seu desfecho é infarto, AVC e morte, não quilos. Extrapolar o resultado para desfecho de emagrecimento, ou para pessoas de baixo risco cardiovascular, vai além do que o ensaio testou.

Também não autoriza generalização para toda a classe. Cada molécula tem seu próprio ensaio: a semaglutida mostrou benefício no SUSTAIN-6, mas a exenatida, no EXSCEL, foi não-inferior sem superioridade. Benefício cardiovascular provado em um fármaco não se transfere automaticamente para os demais só por serem GLP-1.

O que isso significa na prática

O LEADER estabeleceu que a liraglutida, na dose de 1,8 mg/dia, reduz eventos cardiovasculares em pessoas com diabetes tipo 2 e alto risco — MACE, morte cardiovascular e mortalidade geral, todos na mesma direção. É um resultado de referência e um marco histórico: a partir dele, a classe GLP-1 passou a ser lida também sob a ótica cardiovascular. O que o ensaio não autoriza: prometer o mesmo benefício a quem tem baixo risco, tratar o dado como se fosse desfecho de peso, ou estender o achado a outras moléculas sem a evidência específica delas. A indicação, a dose e a expectativa realista são decisão clínica e individualizada, com prescrição médica.

Para aprofundar

A classe GLP-1 e risco cardiovascular — GLP-1 e risco cardiovascular: o panorama
Semaglutida no SELECT (obesidade sem diabetes) — Semaglutida e desfecho cardiovascular no SELECT
Ficha técnica liraglutida — Liraglutida

Perguntas frequentes

O que o LEADER mostrou sobre a liraglutida?: No LEADER (Marso 2016, NEJM, n=9.340), a liraglutida 1,8 mg/dia reduziu o desfecho cardiovascular composto (MACE — morte cardiovascular, infarto não fatal ou AVC não fatal) em pessoas com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. O evento ocorreu em 13,0% dos que usaram liraglutida contra 14,9% no placebo, com HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97). O resultado atingiu tanto não-inferioridade (P<0,001) quanto superioridade (P=0,01). A morte cardiovascular caiu com HR 0,78 (IC 95% 0,66–0,93) e a mortalidade por todas as causas, com HR 0,85 (IC 95% 0,74–0,97).
Por que o LEADER é considerado um marco?: Porque foi o primeiro grande ensaio a demonstrar que um agonista de GLP-1 de aplicação diária reduzia eventos cardiovasculares, e não apenas glicemia ou peso. Até então, os ensaios de desfecho cardiovascular da classe buscavam sobretudo segurança (não aumentar o risco). Ao atingir superioridade sobre o placebo, o LEADER abriu a chamada era cardiovascular dos GLP-1 — a ideia de que a classe pode oferecer proteção cardiovascular, não só controle metabólico. Pouco depois, o SUSTAIN-6 mostrou resultado na mesma direção para a semaglutida.
Qual era a população do LEADER?: O LEADER randomizou 9.340 adultos com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular — a maioria com doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco importantes. Não era uma população de baixo risco: o desenho foi feito justamente para testar desfechos cardiovasculares duros em quem já tinha probabilidade elevada de sofrê-los. O seguimento mediano foi de 3,8 anos. Por isso os números do LEADER se aplicam a esse perfil de risco, e não automaticamente a qualquer pessoa que use liraglutida.
O LEADER mostrou redução de morte cardiovascular?: Sim. Além do desfecho composto MACE, o LEADER mostrou redução significativa da morte cardiovascular isoladamente, com HR 0,78 (IC 95% 0,66–0,93; P=0,007) — ou seja, cerca de 22% menos mortes cardiovasculares no grupo liraglutida. A mortalidade por todas as causas também caiu, com HR 0,85 (IC 95% 0,74–0,97; P=0,02). Esses são desfechos duros, difíceis de mover, o que dá peso ao resultado. Ainda assim, valem para a população estudada — diabetes tipo 2 de alto risco cardiovascular — sob acompanhamento de ensaio.
Qual a diferença entre o LEADER e um estudo de perda de peso?: São perguntas diferentes. O LEADER é um ensaio de desfecho cardiovascular: mede infarto, AVC e morte, não quilos perdidos. Estudos como os do programa STEP medem mudança de peso e metabolismo, não eventos cardiovasculares. Um resultado não substitui o outro — perda de peso não prova proteção cardiovascular, e benefício cardiovascular não é uma promessa de emagrecimento. Misturar os dois tipos de desfecho é um erro comum de leitura. A dose de liraglutida do LEADER (1,8 mg) é a de controle glicêmico no diabetes, distinta da dose usada para controle de peso.
O resultado do LEADER vale para todos os GLP-1?: Não automaticamente. Cada molécula tem seu próprio ensaio de desfecho cardiovascular, e os resultados não são intercambiáveis. Liraglutida (LEADER) e semaglutida (SUSTAIN-6) demonstraram redução de MACE; a exenatida (EXSCEL) foi não-inferior ao placebo, mas não demonstrou superioridade. Benefício cardiovascular provado em um fármaco não se transfere para os outros por serem da mesma classe — é preciso olhar a evidência de cada um. A indicação é sempre clínica e individualizada, com prescrição médica.

Estudos citados

1 referência

01
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA, et al.. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER) · New England Journal of Medicine, 2016 · Ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de desfechos cardiovasculares — liraglutida 1,8 mg/dia, 9.340 adultos com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, seguimento mediano de 3,8 anos
MACE (morte CV, IAM não fatal, AVC não fatal) ocorreu em 13,0% com liraglutida vs 14,9% no placebo — HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97), P<0,001 para não-inferioridade e P=0,01 para superioridade. Morte cardiovascular: HR 0,78 (IC 95% 0,66–0,93; P=0,007). Mortalidade por todas as causas: HR 0,85 (IC 95% 0,74–0,97; P=0,02).
RCTPMID 27295427

Mais em Ciência básica.

Explicação