Semaglutida e doença renal crônica em diabetes tipo 2: o trial FLOW

TL;DR

O ensaio FLOW (Perkovic et al, NEJM 2024, PMID 38785209, n=3533) é o primeiro ensaio dedicado de desfechos renais com agonista GLP-1. Randomizou adultos com diabetes tipo 2 e doença renal crônica (eGFR 25-75 e UACR elevado) para semaglutida 1 mg subcutânea semanal ou placebo, ambos em padrão de cuidado (IECA/BRA na maioria). Com mediana de seguimento de 3,4 anos, o desfecho primário composto — insuficiência renal terminal, queda persistente ≥50% em eGFR, morte renal ou morte CV — ocorreu em 5,8 por 100 pacientes-ano no braço semaglutida vs 7,5 no placebo, redução relativa de 24% (HR 0,76; IC 95% 0,66-0,88; p=0,0003). O ensaio foi interrompido precocemente por eficácia em outubro de 2023 após análise interina. Houve também redução de 18% em eventos cardiovasculares maiores, 29% em morte CV e 20% em morte por qualquer causa. A queda anual média de eGFR foi 1,16 mL/min/1,73m² menor com semaglutida. FLOW posiciona semaglutida como segunda classe com evidência pivotal em desfechos renais duros em DRC com DM2 — ao lado de inibidores SGLT2 — e abre discussão clínica sobre combinação IECA/BRA + SGLT2 + GLP-1 RA em paciente com alto risco residual.

Por que um ensaio renal dedicado importava

Inibidores SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina) revolucionaram a abordagem da DRC nos últimos 10 anos. Ensaios pivotais — EMPA-KIDNEY, DAPA-CKD, CREDENCE — demonstraram redução de desfechos renais duros em DRC com e sem diabetes. Por outro lado, agonistas GLP-1 vinham gerando sinais consistentes de benefício renal em desfechos secundários dos grandes ensaios cardiovasculares (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, AMPLITUDE-O) e em meta-análises (Sattar 2021, Lancet Diabetes & Endocrinology, PMID 34425083) — redução de macroalbuminúria, queda mais lenta de eGFR, redução em compostos renais.

Mas até 2024, nenhum ensaio fase 3 pivotal havia testado um agonista GLP-1 com desfecho primário renal em DRC já estabelecida. A evidência GLP-1 RA + DRC era inferida de subgrupos e desfechos secundários — base científica importante, mas não pivotal regulatório.

FLOW foi desenhado para fechar essa lacuna.

FLOW — desenho e população

Desenho. Ensaio fase 3 internacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com 3533 adultos randomizados 1:1 para semaglutida 1 mg subcutânea semanal (n=1767) ou placebo (n=1766), ambos em padrão de cuidado (IECA ou BRA em dose máxima tolerada na maioria).

Critérios de inclusão.

• Adultos com DM2
• DRC definida por: eGFR 50-75 mL/min/1,73m² + UACR 300-5000 mg/g, ou eGFR 25-50 mL/min/1,73m² + UACR 100-5000 mg/g
• Em IECA ou BRA em dose máxima tolerada (a menos que contraindicado)

Critérios de exclusão.

• Uso prévio de GLP-1 RA nos últimos 90 dias
• Insuficiência renal terminal (diálise ou transplante)
• Lúpus, vasculite ou outras causas autoimunes de DRC
• Gestação ou planejamento de gestação

População média.

• Idade média: 67 anos
• 30% mulheres
• HbA1c média: 7,8%
• eGFR médio: 47 mL/min/1,73m²
• UACR mediana: 568 mg/g
• Duração média de DM2: 17 anos
• Uso de IECA/BRA: 95%
• Uso de SGLT2: 16% no início (aumentou para ~27% durante o estudo)
• Uso de finerenona: <1%

Esquema de dose. Semaglutida iniciada em 0,25 mg semanal, escalada gradual até 1 mg semanal — dose alvo padrão para diabetes tipo 2.

Seguimento. Mediana de 3,4 anos. Ensaio interrompido precocemente em outubro de 2023 por eficácia após análise interina pré-especificada do comitê de monitoramento de dados.

Resultados — desfecho primário composto

Composto primário renal+CV.

• Insuficiência renal terminal
• Queda persistente ≥50% em eGFR a partir do valor basal
• Morte por causa renal
• Morte por causa cardiovascular

Eventos.

• Semaglutida: 331/1767 (5,8 por 100 pacientes-ano)
• Placebo: 410/1766 (7,5 por 100 pacientes-ano)
• HR 0,76 (IC 95% 0,66-0,88; p=0,0003)
• Redução relativa: 24%

NNT (número necessário a tratar) estimado em torno de 20 por 3 anos para prevenir um evento primário composto — magnitude clinicamente relevante.

Componentes do composto.

• Insuficiência renal terminal: HR 0,80
• Queda ≥50% em eGFR: HR 0,73
• Morte por causa renal: HR 0,57
• Morte CV: HR 0,71

A direção do benefício foi consistente entre componentes.

Resultados — desfechos secundários

Taxa anual de declínio de eGFR.

• Diferença de 1,16 mL/min/1,73m²/ano a favor de semaglutida (IC 95% 0,86-1,47; p<0,001)
• Magnitude clinicamente significativa para curva de progressão a longo prazo

Eventos cardiovasculares maiores (MACE: morte CV + infarto + AVC não-fatal).

• Redução relativa de 18% com semaglutida (HR 0,82)

Morte por causa cardiovascular.

• Redução relativa de 29% (HR 0,71)

Morte por qualquer causa.

• Redução relativa de 20% (HR 0,80)

HbA1c. Redução média maior com semaglutida vs placebo (~0,8 pontos percentuais).

Peso corporal. Redução média de ~4 kg com semaglutida vs placebo.

Pressão arterial sistólica. Redução adicional de ~3 mmHg com semaglutida.

Segurança

Eventos adversos gastrointestinais.

• Semaglutida: 66% (qualquer evento GI)
• Placebo: 58%
• Diferença consistente com perfil conhecido da classe

Eventos adversos sérios.

• Semaglutida: 50%
• Placebo: 52%
• Sem aumento significativo com semaglutida

Descontinuação por evento adverso.

• Semaglutida: 13%
• Placebo: 12%

Sem sinal de.

• Pancreatite aguda
• Lesão renal aguda atribuível à intervenção
• Retinopatia diabética grave em magnitude diferente do reportado em outros ensaios da classe
• Neoplasia hipofisária ou pancreática

Hipoglicemia grave. Sem aumento atribuível à semaglutida.

Como FLOW se posiciona em relação a SGLT2 em DRC

Inibidores SGLT2 mantêm posição central em DRC com diabetes. EMPA-KIDNEY (empagliflozina, n=6609, NEJM 2023) reduziu desfecho composto renal/CV em 28% em DRC com e sem diabetes. DAPA-CKD (dapagliflozina, n=4304, NEJM 2020) reduziu desfecho composto em 39% em população análoga.

FLOW adiciona uma segunda classe com evidência pivotal renal dedicada em DRC com DM2. A questão clínica imediata é se SGLT2 e GLP-1 RA devem ser combinados.

Análise de subgrupo em FLOW por uso de SGLT2. Em 16% dos participantes em SGLT2 no início, o benefício de semaglutida foi consistente — direção do efeito mantida. Limitação: amostra para essa análise específica é modesta, e o uso de SGLT2 aumentou durante o estudo (chegando a ~27%). Não há, em FLOW, evidência forte que documente magnitude adicional precisa da combinação. Mecanisticamente, as classes têm vias distintas (SGLT2 atua na hemodinâmica glomerular e na reabsorção proximal; GLP-1 RA atua em via inflamatória, fibrótica e hemodinâmica indireta) — combinação aditiva é hipótese razoável que merece estudo dedicado.

Prática emergente em 2026. Em paciente com DM2, DRC e alto risco residual (UACR elevado a despeito de IECA/BRA + SGLT2), a inclusão de GLP-1 RA com base em FLOW é decisão clínica defensável — embora não esteja codificada como recomendação universal em todas as diretrizes em 2026.

O que FLOW NÃO testou

DRC sem diabetes. Não incluído. Para DRC sem DM2, manter base IECA/BRA + SGLT2 + finerenona em populações selecionadas. Não extrapolar FLOW.

DRC em diálise ou transplante renal. Excluído. Sem evidência específica.

Semaglutida em dose de obesidade (2,4 mg) em DRC. Não testado. FLOW usou dose de DM2 (1 mg).

Tirzepatida em DRC. Não testado em ensaio análogo. SURPASS-4 (tirzepatida em DM2) teve análises secundárias renais sinalizadoras, mas não substitui um FLOW-equivalente.

Comparação direta com SGLT2. Sem braço comparador SGLT2.

Implicações regulatórias e clínicas em maio/2026

ANVISA. Semaglutida (Ozempic) tem registro ANVISA para diabetes tipo 2. Indicação renal específica em DRC com DM2 não consta em bula brasileira em maio/2026 — atualização dependerá de submissão da Novo Nordisk e revisão regulatória subsequente. A prescrição em paciente com DM2 e DRC pode ocorrer dentro da indicação registrada para DM2; o benefício renal documentado em FLOW é argumento clínico adicional.

FDA e EMA. Em 2025, FDA aprovou indicação renal ampliada para semaglutida em DRC com DM2 com base em FLOW. EMA seguiu trajetória semelhante. Atualização análoga na ANVISA é cronograma plausível mas não confirmado.

Diretrizes. ADA, KDIGO e diretrizes cardiorrenais incorporaram FLOW em atualizações de 2024-2025 — recomendando consideração de GLP-1 RA em paciente com DM2, DRC e UACR elevado, em conjunto com SGLT2, IECA/BRA e finerenona conforme indicação individual.

Cenários clínicos práticos

Cenário 1 — DM2 + DRC + já em IECA/BRA + SGLT2, com UACR persistentemente elevado. Considerar adição de GLP-1 RA (semaglutida 1 mg) com base em FLOW. Atenção a tolerabilidade GI, monitoramento de função renal e perda ponderal.

Cenário 2 — DM2 + DRC + IECA/BRA, sem SGLT2. Iniciar SGLT2 (evidência mais robusta isolada) antes de adicionar GLP-1 RA, exceto se contraindicação ao SGLT2.

Cenário 3 — DM2 + DRC + indicação concomitante de tratamento de obesidade. GLP-1 RA cobre ambas indicações — escolha estratégica frequente.

Cenário 4 — DRC sem DM2. Manter IECA/BRA + SGLT2 + finerenona quando indicado. Não extrapolar FLOW.

Cenário 5 — DM2 sem DRC. Não é a população FLOW. Decisão de GLP-1 RA baseada em outras indicações (HbA1c, obesidade, prevenção CV).

O que FLOW muda — síntese honesta

FLOW posiciona semaglutida 1 mg como agente com evidência pivotal de redução em desfechos renais e cardiovasculares duros em DRC com DM2. Junta-se a inibidores SGLT2 como classe com benefício renal demonstrado em ensaio dedicado, abrindo espaço para combinação racional em pacientes de alto risco residual.

A interrupção precoce por eficácia em outubro de 2023 é sinal da magnitude do efeito — o comitê de monitoramento de dados considerou que continuar o ensaio expondo o braço placebo seria injustificado. A consistência do benefício entre componentes (insuficiência renal terminal, queda de eGFR, morte renal, morte CV) reforça a robustez do achado.

As limitações são reconhecidas: ausência de braço de comparação SGLT2, amostra subset SGLT2 modesta no início, exclusão de DRC sem diabetes, exclusão de pacientes em diálise. Essas lacunas definem campos para próximos ensaios.

Para a prática clínica brasileira, FLOW reforça a indicação de semaglutida em paciente com DM2 e DRC dentro da indicação registrada de DM2 — com o benefício renal como argumento clínico adicional. A atualização formal de bula com indicação renal específica permanece pendente em maio/2026.

Para aprofundar

• Ficha técnica semaglutida — Semaglutida
• Semaglutida oral vs injetável — Semaglutida oral vs injetável
• Panorama dos agonistas GLP-1 — GLP-1: panorama dos agonistas em 2026
• GLP-1 e prevenção cardiovascular — GLP-1 e prevenção cardiovascular (SELECT)
• Semaglutida e queda de cabelo — Semaglutida e queda de cabelo