Quanto de peso a retatrutida fez perder na fase 2?

No ensaio de fase 2 (Jastreboff 2023, NEJM, n=338), a perda de peso média em 48 semanas foi de −8,7% na dose de 1 mg, −17,1% na de 4 mg, −22,8% na de 8 mg e −24,2% na de 12 mg, contra −2,1% no grupo placebo. Os números são específicos desse ensaio, dessas doses e dessa população (adultos com obesidade), medidos ao longo de 48 semanas com escalonamento de dose.

Por que a retatrutida perdeu mais peso que os outros GLP-1?

A retatrutida é um agonista triplo: ativa os receptores de GLP-1, de GIP e de glucagon ao mesmo tempo. Os dois primeiros são os mesmos alvos da tirzepatida (agonista duplo GLP-1/GIP); a novidade é o componente glucagon, que se associa a aumento do gasto energético, além do efeito sobre apetite e saciedade. A hipótese é que somar esse terceiro braço amplifica a perda de peso. Na fase 2, a dose de 12 mg chegou a −24,2% em 48 semanas — a maior magnitude relatada na classe incretínica até aqui. Ainda assim, é uma comparação indireta entre ensaios diferentes, não um comparativo cabeça a cabeça.

A retatrutida já está aprovada?

Não. A retatrutida (também chamada LY3437943) está em desenvolvimento clínico. O ensaio de fase 2 aqui descrito é o estudo fundacional que motivou a passagem para a fase 3 (o programa TRIUMPH). Fase 2 estabelece sinal de eficácia e segurança em algumas centenas de pessoas; fase 3 é o que confirma o efeito em milhares e sustenta o pedido de registro. Enquanto a fase 3 não é concluída e avaliada pelas agências, não há aprovação, e a molécula não está disponível como medicamento registrado.

O resultado de fase 2 vai se repetir na fase 3?

Não é garantido. Ensaios de fase 2 costumam recrutar populações menores e mais selecionadas, e a magnitude do efeito pode se atenuar quando o estudo é ampliado. É comum — e esperado — que os números finais de fase 3 fiquem um pouco abaixo do pico observado na fase 2. Por isso a leitura honesta do −24,2% é tratá-lo como um sinal promissor a ser confirmado, não como o resultado definitivo da retatrutida.

A fase 2 da retatrutida mediu benefício cardiovascular?

Não. O ensaio de fase 2 teve como desfecho a mudança percentual no peso corporal e avaliou segurança e tolerabilidade — não foi desenhado para medir eventos cardiovasculares como infarto, AVC ou morte. Concluir que a retatrutida reduz risco cardiovascular a partir desse estudo seria um erro de leitura; esse tipo de desfecho exige ensaios próprios, de desfecho cardiovascular, que não faziam parte da fase 2.

Estudo em foco·Ciência básica

Retatrutida fase 2: a maior perda da classe até agora

O ensaio de fase 2 da retatrutida (Jastreboff 2023, NEJM, n=338): −24,2% de perda na dose de 12 mg vs −2,1% no placebo em 48 semanas — a maior da classe. Mas é fase 2; a confirmação depende da fase 3.

PorAmanda MatsudaPublicado04 de agosto de 2026Leitura~4 min

TL;DR

O ensaio de fase 2 da retatrutida (Jastreboff et al, NEJM 2023, PMID 37366315) testou o triagonista GLP-1/GIP/glucagon em 338 adultos com obesidade, por 48 semanas, em quatro doses. A perda de peso média foi de −8,7% (1 mg), −17,1% (4 mg), −22,8% (8 mg) e −24,2% (12 mg), contra −2,1% no placebo. O −24,2% é a maior magnitude já relatada na classe incretínica — mas isso é fase 2: um sinal forte que ainda precisa de confirmação nos ensaios de fase 3.

Por que este estudo importa

A retatrutida (código LY3437943) é o primeiro agonista triplo a chegar longe no desenvolvimento clínico para obesidade. Onde a semaglutida é agonista de GLP-1 e a tirzepatida é agonista duplo de GLP-1 e GIP, a retatrutida soma um terceiro receptor: o do glucagon. Este ensaio de fase 2 é o estudo fundacional — o que produziu o número que colocou a molécula no centro das atenções e motivou o programa de fase 3.

Ler a fase 2 nos seus próprios termos evita dois erros opostos: subestimar o sinal (é o maior da classe) e superestimá-lo (fase 2 não é registro).

O desenho

Foi um ensaio fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 48 semanas de duração, em 338 adultos com obesidade. Os participantes foram distribuídos entre placebo e quatro doses de retatrutida — 1 mg, 4 mg, 8 mg e 12 mg — com escalonamento gradual até a dose-alvo. O desfecho de eficácia foi a mudança percentual no peso corporal.

O uso de quatro doses no mesmo ensaio permite ver a relação dose-resposta: quanto o efeito cresce à medida que a dose sobe.

Os números verificados

Aos 48 semanas, a perda de peso média por braço foi:

Braço	Perda de peso (48 semanas)
Placebo	−2,1%
Retatrutida 1 mg	−8,7%
Retatrutida 4 mg	−17,1%
Retatrutida 8 mg	−22,8%
Retatrutida 12 mg	−24,2%

Há uma relação dose-resposta clara: cada aumento de dose acrescenta perda, até o pico de −24,2% na dose de 12 mg. Em 24 semanas, as doses de 8 mg e 12 mg já mostravam −17,3% e −17,5%, indicando que a curva ainda subia ao longo do ensaio — a perda não havia estabilizado em 48 semanas.

Por que o triagonista mostrou a maior perda

O diferencial da retatrutida é o braço glucagon. Os receptores de GLP-1 e de GIP atuam sobretudo na regulação do apetite, da saciedade e da secreção de insulina — são os mesmos alvos da tirzepatida. O receptor de glucagon adiciona um mecanismo distinto: associa-se a aumento do gasto energético, além de efeitos hepáticos sobre o metabolismo. A hipótese biológica é que combinar redução de ingestão (GLP-1/GIP) com aumento de gasto (glucagon) empurra a balança energética mais longe do que os agonistas de um ou dois receptores.

O −24,2% de fase 2 é coerente com essa hipótese. Mas é preciso cuidado: comparar esse número diretamente com os de outros fármacos é uma comparação indireta entre ensaios diferentes, com populações e desenhos distintos. Só um ensaio cabeça a cabeça, sob as mesmas condições, permitiria afirmar superioridade com rigor.

A cautela de fase 2

Este é o ponto que separa entusiasmo de leitura responsável. Fase 2 não é fase 3. O estudo recrutou algumas centenas de pessoas selecionadas; a fase 3 testa a molécula em milhares, sob condições mais próximas do mundo real, e é o que sustenta o pedido de registro nas agências. É comum — e esperado — que a magnitude observada na fase 2 se atenue quando o ensaio é ampliado.

Além disso, o ensaio de fase 2:

Não demonstra desfechos cardiovasculares (infarto, AVC, morte) — não foi desenhado para isso;
Não estabelece segurança de longo prazo além do horizonte de 48 semanas;
Não confirma que o número final aprovado será −24,2%.

A retatrutida seguiu para o programa de fase 3 (TRIUMPH), cujos resultados são o que efetivamente definirá o lugar da molécula. Até lá, o −24,2% é um sinal promissor pendente de confirmação, não um resultado fechado.

O que isso significa na prática

O ensaio de fase 2 mostra que a retatrutida, o primeiro triagonista GLP-1/GIP/glucagon avançado, produziu em 48 semanas a maior perda de peso média já relatada na classe incretínica — até −24,2% na dose de 12 mg, com clara relação dose-resposta. É um marco. O que o ensaio não autoriza: tratar o número como definitivo, extrapolá-lo para desfechos cardiovasculares, ou comparar diretamente com outros fármacos como se fosse um estudo cabeça a cabeça. A retatrutida não está aprovada; a confirmação depende da fase 3, e qualquer decisão clínica futura será individualizada e dependente de prescrição médica.

Para aprofundar

Ficha técnica da retatrutida — Retatrutida
O fase 3 em andamento — TRIUMPH-4: o estudo fase 3 da retatrutida
Comparativo da classe — Tirzepatida vs semaglutida

Perguntas frequentes

Quanto de peso a retatrutida fez perder na fase 2?: No ensaio de fase 2 (Jastreboff 2023, NEJM, n=338), a perda de peso média em 48 semanas foi de −8,7% na dose de 1 mg, −17,1% na de 4 mg, −22,8% na de 8 mg e −24,2% na de 12 mg, contra −2,1% no grupo placebo. Os números são específicos desse ensaio, dessas doses e dessa população (adultos com obesidade), medidos ao longo de 48 semanas com escalonamento de dose.
Por que a retatrutida perdeu mais peso que os outros GLP-1?: A retatrutida é um agonista triplo: ativa os receptores de GLP-1, de GIP e de glucagon ao mesmo tempo. Os dois primeiros são os mesmos alvos da tirzepatida (agonista duplo GLP-1/GIP); a novidade é o componente glucagon, que se associa a aumento do gasto energético, além do efeito sobre apetite e saciedade. A hipótese é que somar esse terceiro braço amplifica a perda de peso. Na fase 2, a dose de 12 mg chegou a −24,2% em 48 semanas — a maior magnitude relatada na classe incretínica até aqui. Ainda assim, é uma comparação indireta entre ensaios diferentes, não um comparativo cabeça a cabeça.
A retatrutida já está aprovada?: Não. A retatrutida (também chamada LY3437943) está em desenvolvimento clínico. O ensaio de fase 2 aqui descrito é o estudo fundacional que motivou a passagem para a fase 3 (o programa TRIUMPH). Fase 2 estabelece sinal de eficácia e segurança em algumas centenas de pessoas; fase 3 é o que confirma o efeito em milhares e sustenta o pedido de registro. Enquanto a fase 3 não é concluída e avaliada pelas agências, não há aprovação, e a molécula não está disponível como medicamento registrado.
O resultado de fase 2 vai se repetir na fase 3?: Não é garantido. Ensaios de fase 2 costumam recrutar populações menores e mais selecionadas, e a magnitude do efeito pode se atenuar quando o estudo é ampliado. É comum — e esperado — que os números finais de fase 3 fiquem um pouco abaixo do pico observado na fase 2. Por isso a leitura honesta do −24,2% é tratá-lo como um sinal promissor a ser confirmado, não como o resultado definitivo da retatrutida.
A fase 2 da retatrutida mediu benefício cardiovascular?: Não. O ensaio de fase 2 teve como desfecho a mudança percentual no peso corporal e avaliou segurança e tolerabilidade — não foi desenhado para medir eventos cardiovasculares como infarto, AVC ou morte. Concluir que a retatrutida reduz risco cardiovascular a partir desse estudo seria um erro de leitura; esse tipo de desfecho exige ensaios próprios, de desfecho cardiovascular, que não faziam parte da fase 2.

Estudos citados

1 referência

01
Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML.. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial · The New England Journal of Medicine, 2023 · Ensaio fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo — 338 adultos com obesidade, 48 semanas, quatro doses de retatrutida (1, 4, 8 e 12 mg) vs placebo
Aos 48 semanas, a perda de peso média foi de −8,7% (1 mg), −17,1% (4 mg), −22,8% (8 mg) e −24,2% (12 mg), contra −2,1% no placebo. Retatrutida é um agonista triplo dos receptores de GLP-1, GIP e glucagon.
RCTPMID 37366315

Mais em Ciência básica.

Explicação