O que o SURPASS-4 comparou?

O SURPASS-4 (Del Prato 2021, Lancet, PMID 34672967) foi um ensaio fase 3 que comparou a tirzepatida (5, 10 ou 15 mg por semana) com a insulina glargina em 2.002 adultos com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado. O objetivo primário era demonstrar não-inferioridade da tirzepatida na redução da HbA1c em 52 semanas. O seguimento durou pelo menos 52 semanas, chegando a 104 no máximo. É um dos poucos ensaios que colocou um agonista de GLP-1/GIP frente a frente com insulina em uma população de alto risco cardiovascular.

Quanto a tirzepatida reduziu a HbA1c no SURPASS-4?

Em 52 semanas, a HbA1c caiu −2,43% com a tirzepatida 10 mg e −2,58% com a 15 mg, contra −1,44% com a insulina glargina. As diferenças em favor da tirzepatida foram de −0,99 e −1,14 pontos percentuais. Ou seja: a tirzepatida não só atingiu a não-inferioridade previamente definida, como superou a glargina no controle glicêmico. Os números são específicos desse ensaio, dessas doses e dessa população — a decisão de dose e de esquema é clínica e depende de prescrição médica.

O SURPASS-4 mostrou benefício cardiovascular da tirzepatida?

Não como superioridade. O desfecho cardiovascular composto (MACE-4: morte cardiovascular, infarto não fatal, AVC não fatal) teve HR 0,74 (IC 95% 0,51–1,08), com 25 eventos (3%) na tirzepatida contra 35 (4%) na glargina. Como o intervalo de confiança cruza 1,00, o resultado indica segurança cardiovascular — a tirzepatida não aumentou o risco frente à insulina — mas não constitui prova de proteção cardiovascular. O SURPASS-4 não foi um ensaio de desfecho cardiovascular dedicado, e a leitura honesta é essa: ausência de sinal de dano, não benefício demonstrado.

E a perda de peso no SURPASS-4?

O abstract indexado do SURPASS-4 destaca os números de HbA1c e de segurança cardiovascular, não uma cifra de perda de peso que possamos citar aqui. Direcionalmente, é conhecido o contraste entre as duas classes: a insulina tende a aumentar o peso, enquanto a tirzepatida está associada a redução ponderal. Mas a magnitude exata da diferença de peso neste ensaio não é o número que reportamos deste abstract — para dados de peso, os ensaios da linha SURPASS voltados a esse desfecho são a referência apropriada.

Por que comparar tirzepatida com insulina e não com placebo?

Porque a pergunta clínica é diferente. Em diabetes tipo 2 avançado e de alto risco cardiovascular, a insulina é um comparador ativo realista — muitos pacientes acabam nela. Colocar a tirzepatida frente à glargina responde 'entre duas opções de intensificação, qual controla melhor a glicemia e como se comporta no coração', em vez de 'funciona melhor que nada'. Isso torna o ganho de −0,99 a −1,14 ponto de HbA1c mais informativo do ponto de vista de decisão.

Esses resultados valem para qualquer pessoa com diabetes?

Não automaticamente. O SURPASS-4 recrutou adultos com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado, sob condições de ensaio com escalonamento de dose e acompanhamento estruturado. Fora desse contexto, a resposta individual varia conforme controle glicêmico de base, comorbidades, outros medicamentos e adesão. Os números são referência de magnitude média, não promessa individual — e a indicação, a dose e a expectativa realista são decisão do médico assistente, com dispensação sujeita à retenção de receita da RDC nº 973/2025.

Estudo em foco·Ciência básica

SURPASS-4: tirzepatida vs insulina glargina em alto risco CV

O SURPASS-4 (Del Prato 2021, Lancet, n=2.002) comparou tirzepatida à insulina glargina em DM2 de alto risco CV: HbA1c −2,58% vs −1,44% (dose 15 mg) e MACE em HR 0,74 (IC 0,51–1,08) — segurança CV, não superioridade.

PorAmanda MatsudaPublicado21 de julho de 2026Leitura~3 min

TL;DR

O SURPASS-4 (Del Prato et al, Lancet 2021, PMID 34672967) comparou tirzepatida (5, 10 ou 15 mg/semana) com insulina glargina em 2.002 adultos com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado, por pelo menos 52 semanas. No controle glicêmico, a tirzepatida venceu: HbA1c caiu −2,43% (10 mg) e −2,58% (15 mg) contra −1,44% da glargina — diferenças de −0,99 e −1,14 ponto percentual. No desfecho cardiovascular composto (MACE-4), o HR foi 0,74 (IC 95% 0,51–1,08), com 25 eventos (3%) na tirzepatida contra 35 (4%) na glargina. Como o intervalo cruza 1,00, a leitura é segurança cardiovascular, não superioridade: a tirzepatida não aumentou o risco frente à insulina, mas o ensaio não prova proteção cardiovascular.

Por que esse ensaio é diferente

Boa parte dos ensaios de GLP-1 e de tirzepatida usa placebo como comparador. O SURPASS-4 fez outra pergunta: colocou a tirzepatida frente a frente com a insulina glargina, um comparador ativo, em uma população de alto risco cardiovascular. Isso muda a interpretação. Não se trata de "funciona melhor que nada", e sim de "entre duas rotas de intensificação em diabetes avançado, o que acontece com a glicemia e com o coração".

O desenho

O SURPASS-4 foi um ensaio fase 3 randomizado, aberto (open-label), de grupos paralelos e multicêntrico. Randomizou 2.002 adultos com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado para tirzepatida semanal (5, 10 ou 15 mg) ou insulina glargina. O seguimento durou pelo menos 52 semanas, estendido a até 104 semanas.

O desfecho primário foi de não-inferioridade (margem de 0,3%) da tirzepatida 10 mg ou 15 mg frente à glargina na mudança de HbA1c em 52 semanas. Ou seja, o critério de sucesso pré-definido era modesto — bastava não ser pior. O que se observou foi mais que isso.

Os números verificados

No controle glicêmico em 52 semanas:

Braço	Queda de HbA1c	Diferença vs glargina
Tirzepatida 10 mg	−2,43%	−0,99 pontos
Tirzepatida 15 mg	−2,58%	−1,14 pontos
Insulina glargina	−1,44%	referência

A tirzepatida não apenas atingiu a não-inferioridade, como superou a glargina na redução da HbA1c, por cerca de 1 ponto percentual.

No sinal cardiovascular, o desfecho composto MACE-4 (morte cardiovascular, infarto não fatal, AVC não fatal) teve HR 0,74 (IC 95% 0,51–1,08), com 25 eventos (3%) na tirzepatida contra 35 (4%) na glargina.

Como ler o HR de 0,74

O ponto estimado — 0,74 — sugere numericamente menos eventos com tirzepatida. Mas o intervalo de confiança vai de 0,51 a 1,08, cruzando 1,00. Estatisticamente, isso significa que não se pode descartar a hipótese de nenhuma diferença. A conclusão apropriada é não-inferioridade / segurança cardiovascular, não superioridade.

É a mesma distinção que separa exenatida (EXSCEL, não-superior) de liraglutida (LEADER, superior) e semaglutida (SUSTAIN-6/SELECT): um HR abaixo de 1 só vira "benefício cardiovascular" quando o intervalo de confiança inteiro fica abaixo de 1,00. Aqui não ficou. Confundir os dois é o erro de leitura mais comum nesse tipo de ensaio.

O que o SURPASS-4 não mede

O SURPASS-4 é, no seu desfecho primário, um ensaio de controle glicêmico — não um ensaio de desfecho cardiovascular desenhado e dimensionado para provar redução de eventos. O componente cardiovascular foi de segurança (excluir dano), não de eficácia (provar proteção). E o abstract indexado não traz uma cifra de perda de peso que possamos citar; direcionalmente a insulina tende a aumentar o peso e a tirzepatida a reduzi-lo, mas a magnitude não é o número reportado aqui.

O que isso significa na prática

O SURPASS-4 mostra que, em diabetes tipo 2 de alto risco cardiovascular, a tirzepatida controlou a glicemia melhor que a insulina glargina (HbA1c cerca de 1 ponto mais baixa) e se mostrou segura no coração frente a esse comparador ativo (MACE HR 0,74; IC 0,51–1,08). O que o ensaio não autoriza: afirmar que a tirzepatida "protege o coração" — o intervalo cruza 1,00 —, extrapolar os números para populações diferentes, ou tratar controle glicêmico como se fosse desfecho cardiovascular. A escolha entre insulina e tirzepatida é clínica e individualizada, com prescrição médica e dispensação sujeita à retenção de receita da RDC nº 973/2025.

Para aprofundar

Tirzepatida vs semaglutida — o comparativo direto entre as duas moléculas
GLP-1 e risco cardiovascular — o panorama da classe
Ficha técnica semaglutida — Semaglutida

Perguntas frequentes

O que o SURPASS-4 comparou?: O SURPASS-4 (Del Prato 2021, Lancet, PMID 34672967) foi um ensaio fase 3 que comparou a tirzepatida (5, 10 ou 15 mg por semana) com a insulina glargina em 2.002 adultos com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado. O objetivo primário era demonstrar não-inferioridade da tirzepatida na redução da HbA1c em 52 semanas. O seguimento durou pelo menos 52 semanas, chegando a 104 no máximo. É um dos poucos ensaios que colocou um agonista de GLP-1/GIP frente a frente com insulina em uma população de alto risco cardiovascular.
Quanto a tirzepatida reduziu a HbA1c no SURPASS-4?: Em 52 semanas, a HbA1c caiu −2,43% com a tirzepatida 10 mg e −2,58% com a 15 mg, contra −1,44% com a insulina glargina. As diferenças em favor da tirzepatida foram de −0,99 e −1,14 pontos percentuais. Ou seja: a tirzepatida não só atingiu a não-inferioridade previamente definida, como superou a glargina no controle glicêmico. Os números são específicos desse ensaio, dessas doses e dessa população — a decisão de dose e de esquema é clínica e depende de prescrição médica.
O SURPASS-4 mostrou benefício cardiovascular da tirzepatida?: Não como superioridade. O desfecho cardiovascular composto (MACE-4: morte cardiovascular, infarto não fatal, AVC não fatal) teve HR 0,74 (IC 95% 0,51–1,08), com 25 eventos (3%) na tirzepatida contra 35 (4%) na glargina. Como o intervalo de confiança cruza 1,00, o resultado indica segurança cardiovascular — a tirzepatida não aumentou o risco frente à insulina — mas não constitui prova de proteção cardiovascular. O SURPASS-4 não foi um ensaio de desfecho cardiovascular dedicado, e a leitura honesta é essa: ausência de sinal de dano, não benefício demonstrado.
E a perda de peso no SURPASS-4?: O abstract indexado do SURPASS-4 destaca os números de HbA1c e de segurança cardiovascular, não uma cifra de perda de peso que possamos citar aqui. Direcionalmente, é conhecido o contraste entre as duas classes: a insulina tende a aumentar o peso, enquanto a tirzepatida está associada a redução ponderal. Mas a magnitude exata da diferença de peso neste ensaio não é o número que reportamos deste abstract — para dados de peso, os ensaios da linha SURPASS voltados a esse desfecho são a referência apropriada.
Por que comparar tirzepatida com insulina e não com placebo?: Porque a pergunta clínica é diferente. Em diabetes tipo 2 avançado e de alto risco cardiovascular, a insulina é um comparador ativo realista — muitos pacientes acabam nela. Colocar a tirzepatida frente à glargina responde 'entre duas opções de intensificação, qual controla melhor a glicemia e como se comporta no coração', em vez de 'funciona melhor que nada'. Isso torna o ganho de −0,99 a −1,14 ponto de HbA1c mais informativo do ponto de vista de decisão.
Esses resultados valem para qualquer pessoa com diabetes?: Não automaticamente. O SURPASS-4 recrutou adultos com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado, sob condições de ensaio com escalonamento de dose e acompanhamento estruturado. Fora desse contexto, a resposta individual varia conforme controle glicêmico de base, comorbidades, outros medicamentos e adesão. Os números são referência de magnitude média, não promessa individual — e a indicação, a dose e a expectativa realista são decisão do médico assistente, com dispensação sujeita à retenção de receita da RDC nº 973/2025.

Estudos citados

1 referência

01
Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, Wiese RJ; SURPASS-4 Investigators.. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial · The Lancet, 2021 · Ensaio fase 3 randomizado, aberto, de grupos paralelos, multicêntrico — tirzepatida 5/10/15 mg semanal vs insulina glargina em 2.002 adultos com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado; seguimento de pelo menos 52 semanas (até 104)
Em 52 semanas, a HbA1c caiu −2,43% com tirzepatida 10 mg e −2,58% com 15 mg, contra −1,44% com glargina (diferenças −0,99% e −1,14%). No desfecho cardiovascular composto (MACE-4), HR 0,74 (IC 95% 0,51–1,08), com 25 eventos (3%) na tirzepatida contra 35 (4%) na glargina. O intervalo cruza 1,00: segurança cardiovascular, sem prova de superioridade.
RCTPMID 34672967 NCT03730662

Mais em Ciência básica.

Explicação