Tirzepatida e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada: o trial SUMMIT

TL;DR

O ensaio SUMMIT (Packer et al, NEJM 2025, PMID 39555826, n=731) randomizou adultos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) e obesidade (IMC ≥30) para tirzepatida até 15 mg subcutânea semanal ou placebo. Com mediana de seguimento de 104 semanas, o composto primário — morte por causa cardiovascular ou evento de piora de insuficiência cardíaca — ocorreu em 9,9% com tirzepatida vs 15,3% com placebo (HR 0,62; IC 95% 0,41-0,95; p=0,026), redução relativa de aproximadamente 38%. KCCQ-CSS (qualidade de vida) aumentou 19,5 pontos com tirzepatida vs 12,7 com placebo. Distância no teste de 6 minutos teve diferença de 18,3 metros a favor da tirzepatida. Perda de peso média: -13,9% vs -2,2%. É o primeiro ensaio fase 3 a mostrar redução em desfechos cardíacos duros em HFpEF com obesidade com agonista incretina dual — categoria de pacientes com poucas opções terapêuticas estabelecidas. Em maio/2026, tirzepatida não tem indicação registrada ANVISA específica para HFpEF; a prescrição em paciente com HFpEF e obesidade pode ocorrer dentro da indicação registrada para obesidade.

O que é HFpEF e por que importa

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) corresponde a aproximadamente metade dos casos de insuficiência cardíaca em populações de meia-idade e idosos no mundo desenvolvido. A definição clínica combina sintomas e sinais de IC com fração de ejeção do ventrículo esquerdo preservada (FE ≥50%), evidência de disfunção diastólica ou pressão de enchimento elevada, e marcadores natriuréticos (NT-proBNP) elevados.

A fisiopatologia da HFpEF é heterogênea, mas a obesidade é fator modificável central em um subgrupo expressivo de pacientes. Em obesos com HFpEF, o tecido adiposo epicárdico, a inflamação sistêmica de baixo grau, a resistência insulínica, o aumento de volume plasmático e a disfunção microvascular convergem para rigidez ventricular e elevação de pressões de enchimento sob estresse. Diferente da HFrEF (IC com fração reduzida), onde betabloqueadores, IECA/BRA, antagonistas mineralocorticoides e inibidores SGLT2 têm benefício consistente em mortalidade, a HFpEF historicamente teve repertório terapêutico limitado — apenas inibidores SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina) demonstraram redução em desfechos compostos em ensaios randomizados pivotais (EMPEROR-Preserved, DELIVER) antes do SUMMIT.

Nesse contexto, a hipótese de que perda de peso clinicamente significativa com agonista de incretina pudesse modificar a história natural da HFpEF em obesos era razoável — e foi testada formalmente pelo SUMMIT.

SUMMIT — desenho e população

O ensaio SUMMIT é um estudo fase 3 randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico (129 centros em 9 países), com 731 adultos randomizados 1:1 para tirzepatida até 15 mg subcutânea semanal (n=364) ou placebo (n=367).

Critérios de inclusão.

• Adultos com HFpEF confirmada (FE ≥50%, classe funcional NYHA II-IV com sintomas atuais)
• Obesidade (IMC ≥30)
• NT-proBNP elevado ou evidência objetiva de pressão de enchimento elevada (cateterismo direito ou ecocardiograma compatível)
• Terapia otimizada para HFpEF conforme práticas locais

População média.

• Idade média: 65 anos
• 54% mulheres
• IMC médio: 38 (mediana 36)
• Classe NYHA II em 74%, classe III em 26%
• Uso de diuréticos em 81%
• Uso de inibidor SGLT2 em 17%

Esquema de dose. Tirzepatida iniciada em 2,5 mg semanal, escalada a cada 4 semanas até dose alvo de 15 mg semanal — esquema idêntico ao usado em SURMOUNT-1 para obesidade.

Mediana de seguimento. 104 semanas (2 anos).

Resultados — desfechos clínicos

Composto primário (morte cardiovascular ou evento de piora de IC).

• Tirzepatida: 36/364 (9,9%) — 6,3 eventos por 100 pacientes-ano
• Placebo: 56/367 (15,3%) — 9,8 eventos por 100 pacientes-ano
• HR 0,62 (IC 95% 0,41-0,95; p=0,026)
• Redução relativa: ~38%

Componentes do composto.

• Eventos de piora de IC (hospitalização, visita urgente, intensificação ambulatorial): 8,0% tirzepatida vs 14,2% placebo (HR 0,54)
• Morte CV isolada: 2,2% tirzepatida vs 2,2% placebo — sem diferença estatisticamente significativa

A redução foi essencialmente conduzida pelos eventos de piora de IC. O estudo não teve poder estatístico para detectar diferença em mortalidade cardiovascular isolada — desfecho que exigiria amostra maior ou seguimento mais longo.

KCCQ-CSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire — Clinical Summary Score). Medida padrão de qualidade de vida e sintomas em IC, escala 0-100, maior é melhor.

• Aumento médio em 52 semanas: +19,5 com tirzepatida vs +12,7 com placebo
• Diferença: +6,9 pontos (IC 95% 3,3-10,6; p<0,001)
• Magnitude considerada clinicamente significativa

Distância no teste de caminhada de 6 minutos.

• Diferença: +18,3 metros a favor de tirzepatida (IC 95% 9-28; p<0,001)

Perda de peso média.

• Tirzepatida: -13,9%
• Placebo: -2,2%
• Diferença: -11,7 pontos percentuais

NT-proBNP. Redução significativa com tirzepatida vs placebo, compatível com melhora hemodinâmica.

Resultados — segurança

Eventos adversos gastrointestinais.

• Tirzepatida: 38% (náusea 20%, diarreia 18%, vômito 11%)
• Placebo: 13%
• A maioria ocorreu durante escalada de dose e foi de intensidade leve a moderada

Suspensão por evento adverso.

• Tirzepatida: 6%
• Placebo: 4%

Eventos adversos graves. Sem aumento significativo com tirzepatida vs placebo. Sem sinal de pancreatite, eventos hepatobiliares graves ou neoplasia.

Hipotensão sintomática. Sem diferença significativa entre braços, apesar da perda ponderal substancial — atribuído ao uso ajustado de diuréticos durante o estudo.

Análise secundária — sobrecarga circulatória e dano de órgão-alvo

Publicação adicional em Nature Medicine (2024) documentou, em subanálise pré-especificada, redução em marcadores de sobrecarga circulatória (NT-proBNP, BNP, troponina T) e melhora em índices de função renal com tirzepatida vs placebo. Esses dados sustentam a interpretação de que o benefício clínico não se restringe a perda ponderal isolada — há efeito sistêmico sobre fisiopatologia da HFpEF em obesos.

Como SUMMIT se compara a STEP-HFpEF

O ensaio STEP-HFpEF (Kosiborod et al, NEJM 2023) testou semaglutida 2,4 mg em 529 pacientes com HFpEF e obesidade por 52 semanas. Mostrou:

• Aumento de KCCQ-CSS de +16,6 pontos com semaglutida vs +8,7 placebo
• Perda de peso: -13,3% vs -2,6%
• Melhora em teste de 6 minutos: +20 metros

O ensaio STEP-HFpEF não foi desenhado para detectar redução em desfechos clínicos duros (morte CV, hospitalização por IC) — o tamanho amostral e duração não tinham poder estatístico. O composto pré-especificado de KCCQ-CSS e perda de peso mostrou benefício significativo, mas o impacto em desfechos clínicos permaneceu hipotético até SUMMIT.

O que SUMMIT adicionou. Tamanho amostral maior (731 vs 529), seguimento mais longo (104 vs 52 semanas), agonista dual GLP-1/GIP (tirzepatida) em vez de mono-GLP-1 (semaglutida), e desfecho primário de eventos clínicos duros (morte CV ou piora de IC). A combinação dos dois ensaios consolida a hipótese de que agonistas de incretina modificam não apenas sintomas mas também a história natural da HFpEF com obesidade.

A comparação direta tirzepatida vs semaglutida em HFpEF não foi feita head-to-head. A diferença de magnitude de perda ponderal sugere maior potência metabólica de tirzepatida (consistente com SURPASS-2 e SURMOUNT-5), mas se isso se traduz em benefício clínico incrementalmente maior em HFpEF requer estudo dedicado.

Mecanismos propostos para o benefício em HFpEF

Três mecanismos não-excludentes são discutidos.

1. Redução ponderal direta. Perda de -13,9% de peso reduz volume circulante, congestão pulmonar, demanda metabólica do miocárdio e estresse hemodinâmico — todos componentes da fisiopatologia da HFpEF em obesos. A magnitude da perda ponderal em SUMMIT é compatível com benefício clínico atribuível em parte significativa a esse mecanismo.

2. Efeito anti-inflamatório sistêmico. Tirzepatida reduz inflamação sistêmica de baixo grau, marcadores como PCR, e melhora resistência insulínica. A inflamação adiposa, especialmente adiposidade epicárdica, é mecanismo central proposto na fisiopatologia da HFpEF com obesidade — atuação anti-inflamatória pode modificar essa via independentemente da perda ponderal.

3. Efeito metabólico direto sobre o miocárdio. Receptores GLP-1 e GIP estão expressos em miocárdio em níveis variáveis. Efeito direto sobre metabolismo cardíaco (utilização de substratos, função mitocondrial, sinalização anti-apoptótica) é mecanisticamente plausível em pré-clínica, mas a magnitude do efeito direto em humanos é debatida — provavelmente menor do que efeitos indiretos via perda ponderal e modulação metabólica sistêmica.

A distinção entre quanto do benefício deriva de cada mecanismo tem implicações para escolha de terapia em pacientes com HFpEF sem obesidade — onde a hipótese de benefício de tirzepatida é menos clara e não testada.

O que SUMMIT NÃO testou

Pacientes sem obesidade. O critério de inclusão exigiu IMC ≥30. Pacientes com HFpEF e IMC <30 não foram estudados — não há base em SUMMIT para extrapolar benefício.

HFpEF com fração intermediária (HFmrEF, FE 41-49%) ou reduzida (HFrEF, FE <40%). Não incluídos. Para HFmrEF há sinais de benefício de SGLT2; para HFrEF a base terapêutica é diferente (quadrupla terapia clássica).

Comparação direta com inibidores SGLT2. Não há braço comparador com SGLT2. Os participantes podiam estar em uso de SGLT2 (17% no início), mas o ensaio não testou tirzepatida vs SGLT2 ou tirzepatida + SGLT2 vs SGLT2 isolado.

Pacientes com classe funcional NYHA IV ou descompensação aguda. População ambulatorial estável. Pacientes hospitalizados ou recém-descompensados não foram incluídos.

Desfechos a longo prazo (>2 anos). Mediana de seguimento 104 semanas. Efeito sobre mortalidade, mortalidade não-CV, eventos não-IC ao longo de 5+ anos requer seguimento adicional.

Implicações para a prática clínica em maio/2026

Status regulatório. Tirzepatida (Mounjaro) tem registro ANVISA para diabetes tipo 2; Zepbound tem registro para obesidade. Não há indicação registrada específica para HFpEF. A atualização da bula com indicação para HFpEF dependerá de submissão do fabricante e revisão regulatória — cronograma não definido publicamente em 2026.

Cenário 1 — Paciente com HFpEF e obesidade já com indicação clínica para tratamento de obesidade. A prescrição de tirzepatida pode ocorrer dentro da indicação registrada para obesidade. O benefício documentado em SUMMIT é argumento clínico adicional. Discutir com cardiologista e endocrinologista assistente.

Cenário 2 — Paciente com HFpEF e obesidade sem indicação prévia para tratamento de obesidade. Ponderar a partir do conjunto: comorbidades, custo, tolerabilidade prévia a outros GLP-1, presença de SGLT2 já otimizado. A decisão não é automática nem padronizada em diretriz.

Cenário 3 — Paciente com HFpEF sem obesidade (IMC <30). SUMMIT não testou essa população. Não há base direta para indicar tirzepatida nesse cenário.

Cenário 4 — Paciente com HFrEF (FE <40%). Não testado. Manter terapia padrão para HFrEF.

O que SUMMIT muda — síntese honesta

SUMMIT é o primeiro ensaio fase 3 a demonstrar redução em desfechos clínicos duros (composto de morte CV ou piora de IC) em HFpEF com obesidade com agonista de incretina. Adiciona-se à evidência de STEP-HFpEF (semaglutida em HFpEF, com desfechos sintomáticos) e dos ensaios EMPEROR-Preserved e DELIVER (SGLT2 em HFpEF). Em conjunto, mudou de forma material o repertório terapêutico de uma síndrome historicamente difícil.

A magnitude do benefício (redução relativa de ~38% no composto primário) é clinicamente expressiva. A consistência entre desfechos (eventos clínicos, qualidade de vida, capacidade funcional, biomarcadores) reforça a robustez do achado. As limitações (sem desfecho de mortalidade isolada, seguimento de 2 anos, restrita a IMC ≥30) são reconhecidas e definem campos para próximos ensaios.

Em prática clínica, o paciente com HFpEF e obesidade que se enquadra no perfil SUMMIT passa a ter mais um instrumento terapêutico — desde que custo, acesso, tolerabilidade e contexto clínico individual permitam. A discussão multidisciplinar entre endocrinologista, cardiologista e médico assistente é apropriada.

Para aprofundar

• Ficha técnica tirzepatida — Tirzepatida
• Tirzepatida e gastroparesia — Tirzepatida e gastroparesia
• Panorama dos agonistas GLP-1 — GLP-1: panorama dos agonistas em 2026
• Comparação Ozempic vs Mounjaro em DM2 — Ozempic vs Mounjaro em DM2
• GLP-1 e prevenção cardiovascular (SELECT) — GLP-1 e prevenção cardiovascular