Semaglutida em MASH: ESSENCE 2025 e a aprovação FDA para esteatohepatite

TL;DR

MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, nova nomenclatura para NASH adotada em 2023) é doença hepática inflamatória associada a disfunção metabólica — afeta ~5% da população adulta e é causa crescente de cirrose, carcinoma hepatocelular e indicação de transplante. ESSENCE (Sanyal et al, NEJM 30 abr 2025, [PMID 40305708](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40305708/)) foi o ensaio fase 3 pivotal de semaglutida 2,4 mg semanal em 1197 adultos com MASH biópsia-confirmada e fibrose F2-F3, em 72 semanas (Parte 1). Os desfechos primários: resolução de MASH sem piora de fibrose em 62,9% (vs 34,3% placebo, diferença +28,7%); melhora de fibrose ≥1 estágio sem piora de MASH em 36,8% (vs 22,4%, diferença +14,4%). Desfecho combinado (resolução + melhora de fibrose, clinicamente mais relevante): 32,7% vs 16,1%. Em 15 de agosto de 2025, o FDA aprovou Wegovy 2,4 mg semanal para MASH com fibrose F2-F3 — primeira aprovação de GLP-1 RA para essa indicação e segunda terapia aprovada para MASH (após resmetirom em mar/2024). ANVISA sem aprovação registrada específica em maio/2026; cronograma de registro provável 2026-2027. Em paciente com MASH + obesidade ou DM2 no Brasil, semaglutida pode ser prescrita dentro do registro vigente. Confirmação por desfechos clínicos hepáticos (cirrose, descompensação, transplante, morte hepática) virá com Parte 2 do ESSENCE em 240 semanas, esperada para 2029.

MASH — o problema clínico

A doença hepática gordurosa não-alcoólica (NAFLD, agora MASLD) é a hepatopatia crônica mais prevalente do mundo, afetando estimadamente 25-30% da população adulta global. Em ~20-25% dos casos, há progressão para MASH (esteatohepatite), caracterizada por esteatose + inflamação lobular + balonização hepatocelular — quadro com potencial de evolução para fibrose progressiva, cirrose e carcinoma hepatocelular.

Mudança de nomenclatura em 2023 (AASLD, EASL, ALEH):

• MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) substitui NAFLD
• MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) substitui NASH

A mudança reflete a compreensão de que o quadro é definido por disfunção metabólica (obesidade, DM2, dislipidemia, hipertensão), não pela ausência de álcool. Critérios diagnósticos exigem esteatose hepática (>5% dos hepatócitos) + ≥1 critério cardiometabólico (IMC ≥25 ou circunferência abdominal aumentada; DM2 ou pré-diabetes; hipertensão; HDL baixo; triglicerídeos elevados).

A fibrose hepática é o preditor mais forte de desfechos adversos. Estadiamento de Kleiner-Brunt (F0-F4):

• F0: sem fibrose
• F1: fibrose perisinusoidal ou portal leve
• F2: fibrose significativa (perisinusoidal + portal)
• F3: fibrose avançada (em ponte)
• F4: cirrose

Mortalidade hepato-específica aumenta a partir de F2. Tratamento dirigido à reversão de fibrose é o objetivo terapêutico central.

ESSENCE — o ensaio pivotal

Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I et al, NEJM 30 abr 2025 (PMID 40305708).

Desenho. Ensaio fase 3 randomizado duplo-cego placebo-controlado multicêntrico, 1197 adultos com MASH biópsia-confirmada (NAS ≥4 com pelo menos 1 ponto em cada componente: esteatose, inflamação, balonização) e fibrose F2 ou F3, randomizados 2:1 para semaglutida 2,4 mg semanal (escalada padrão a partir de 0,25 mg) vs placebo, por 240 semanas total. Parte 1 (publicada em 2025): avaliação histológica em 72 semanas. Parte 2 (em andamento): desfechos clínicos hepáticos em 240 semanas, esperada 2029.

Desfechos primários (Parte 1, 72 semanas).

1. Resolução de MASH sem piora de fibrose: definida como NAS 0-1 para inflamação + 0 para balonização + sem aumento de fibrose
2. Melhora de fibrose ≥1 estágio sem piora de MASH: redução de estágio de fibrose sem piora dos componentes de esteatohepatite

Resultados (Parte 1).

Eventos adversos. Predominantemente gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia, constipação) — perfil consistente com classe agonista GLP-1. A maioria ocorreu durante escalada de dose e foi leve a moderada. Sem novos sinais de segurança hepática (pelo contrário — melhora consistente de marcadores bioquímicos hepáticos paralela à melhora histológica).

Magnitude de perda ponderal. Documentada como secundária; em paciente com MASH e obesidade comum, perda esperada análoga a STEP-1 (~14-15% em 68 sem) — contribuição substancial à melhora hepática, mas dados ESSENCE sugerem efeito hepático parcial independente da perda ponderal.

Aprovação FDA — agosto/2025

Em 15 de agosto de 2025, o FDA concedeu aprovação acelerada e condicional para semaglutida (Wegovy 2,4 mg semanal) para tratamento de MASH com fibrose moderada a avançada (F2-F3) em adultos.

Significado regulatório.

• Primeira aprovação de agonista GLP-1 para MASH — historicamente uma área sem tratamento farmacológico aprovado até 2024
• Segunda terapia aprovada para MASH após resmetirom (Rezdiffra), agonista de receptor de hormônio tireoidiano beta, aprovado pelo FDA em março/2024
• Aprovação acelerada baseada em surrogate histológico (resolução + melhora de fibrose), com obrigação de confirmação por desfechos clínicos hepáticos em Parte 2 do ESSENCE (cirrose, descompensação, transplante, morte hepática) em 240 semanas
• Indicação restrita a F2-F3 — paciente com cirrose franca (F4) não foi incluído em ESSENCE; ensaios separados em curso

ANVISA e contexto brasileiro

Em maio/2026, a ANVISA não tem aprovação registrada específica de semaglutida para MASH no Brasil. Cronograma esperado de submissão e registro: 2026-2027, acompanhando padrão habitual pós-FDA.

Implicação prática em 2026:

• Paciente com MASH + obesidade (IMC ≥30 ou ≥27 com comorbidade) ou MASH + DM2 pode receber semaglutida dentro do registro vigente (Wegovy para obesidade; Ozempic para DM2) — com benefício hepático esperado pela mesma molécula
• Paciente com MASH isolada sem obesidade ou DM2 registrada que recebe semaglutida está em uso off-label em 2026 no Brasil — discussão e documentação adequadas são necessárias

A diretriz AASLD 2023 (PMID 37363821) deve ser atualizada incorporando ESSENCE e aprovação de resmetirom + semaglutida. Atualizações brasileiras (SBH, Federação Brasileira de Gastroenterologia) devem seguir.

Diagnóstico — biópsia vs estratificação não-invasiva

ESSENCE exigiu biópsia hepática para confirmação de MASH com NAS ≥4 e estadiamento de fibrose — padrão-ouro histológico. Na prática clínica, biópsia hepática tem limitações:

• Procedimento invasivo com risco de sangramento, dor, hospitalização
• Variabilidade de amostra — heterogeneidade da doença no fígado
• Custo e disponibilidade limitados em vários contextos

Estratificação não-invasiva ganhou tração em 2026:

• FIB-4 (idade, AST, ALT, plaquetas): triagem inicial em atenção primária
• Fibroscan (transient elastography): medida de rigidez hepática (LSM); pontos de corte para F2 (≥8 kPa), F3 (≥9,7 kPa), F4 (≥13,5 kPa)
• ELF (Enhanced Liver Fibrosis) score: marcadores séricos (hialuronato, PIIINP, TIMP-1); ponto de corte ≥9,8 para fibrose avançada
• MRE (magnetic resonance elastography): padrão-ouro não-invasivo, mais sensível mas custo elevado

Estratégia atual (AASLD 2023): FIB-4 inicial → se intermediário/alto, Fibroscan ou ELF → se intermediário/alto, biópsia ou MRE. Em pacientes com indicação clara (DM2 com sintomas/sinais sugestivos, obesidade severa com elevação persistente de transaminases), pode-se ir diretamente a estratificação não-invasiva avançada.

Para prescrição de semaglutida em MASH pós-registro: critérios práticos provavelmente incluirão estratificação não-invasiva equivalente a F2-F3 (Fibroscan ≥9,7 kPa ou ELF ≥9,8), sem necessidade obrigatória de biópsia em todos os casos. Detalhamento dos critérios de bula brasileira pós-ANVISA será definidor.

Resmetirom vs semaglutida — onde cada um se posiciona

Duas terapias aprovadas para MASH em 2026 — resmetirom (Rezdiffra) e semaglutida (Wegovy para MASH).

Resmetirom (agonista seletivo de receptor de hormônio tireoidiano beta, oral diário):

• Aprovação FDA em mar/2024 para MASH com fibrose F2-F3
• Mecanismo: redução de gordura hepática e melhora de fibrose via aumento de oxidação lipídica hepática
• Vantagem: terapia oral, sem requer perda ponderal
• Magnitude: resolução de NASH em ~30% (MAESTRO-NASH), melhora de fibrose em ~26%
• Sem efeito sobre peso ou DM2 — efeito hepato-específico

Semaglutida (agonista GLP-1, injetável semanal):

• Aprovação FDA em ago/2025 para MASH com fibrose F2-F3
• Mecanismo: perda ponderal substancial + melhora metabólica + efeito direto hepático (parcial)
• Vantagem: efeitos extra-hepáticos significativos (peso, DM2, eventos cardiovasculares — SELECT)
• Magnitude: resolução de MASH em 62,9% (ESSENCE), melhora de fibrose em 36,8%
• Sub-grupo ideal: MASH + obesidade ou DM2

Combinação resmetirom + semaglutida: sem dados pivotais publicados em maio/2026; cogitada em ensaios para casos refratários. Estratégia sequencial ou combinada está em definição.

Outras moléculas GLP-1 em MASH

Liraglutida. Ensaio fase 2 LEAN (Armstrong 2016) com liraglutida 1,8 mg/dia em NASH mostrou benefício histológico modesto. Não houve avanço para fase 3 dedicada a MASH com liraglutida — semaglutida assumiu o desenvolvimento.

Tirzepatida. Ensaio fase 2 SYNERGY-NASH (Loomba et al, NEJM 2024) com tirzepatida 5, 10 ou 15 mg em 190 adultos com MASH e fibrose F2-F3 em 52 semanas documentou:

• Resolução de MASH em 44% (5 mg), 56% (10 mg), 62% (15 mg) vs 10% placebo
• Magnitude próxima ou superior à de semaglutida no mesmo desfecho
• Sem dados sobre melhora de fibrose como desfecho primário

Fase 3 dedicada a tirzepatida em MASH (SYNERGY-NASH 3) em curso, sem publicação pivotal em maio/2026. Aprovação eventual esperada 2026-2027.

Retatrutida e CagriSema. Dados em fase exploratória; sem ensaios pivotais MASH-específicos publicados em maio/2026.

Quem é candidato em prática clínica

Critérios práticos (não diretriz formal) para discussão de semaglutida em MASH:

1. MASH biópsia-confirmada com NAS ≥4 e fibrose F2-F3 (ou equivalente não-invasivo: Fibroscan 9,7-13,5 kPa, ELF 9,8-11,3)
2. Obesidade (IMC ≥30 ou ≥27 com comorbidade) ou DM2 — onde semaglutida tem registro vigente no Brasil
3. Ausência de contraindicações padrão de semaglutida (câncer medular da tireoide e MEN-2, pancreatite, gestação)
4. Discussão de magnitude esperada (30-60% de resolução histológica em 72 semanas; necessidade de manutenção a longo prazo)
5. Monitoração de progressão hepática com Fibroscan/ELF a cada 6-12 meses durante tratamento
6. Cuidado com perda ponderal excessiva — manter monitoração nutricional, evitar sarcopenia (GLP-1 e perda de massa óssea/sarcopenia)

O que NÃO concluir

• Não reverter cirrose franca (F4) — paciente com cirrose estabelecida não foi incluído em ESSENCE; ensaios separados em curso, sem dados ainda
• Não substituir manejo geral de MASH — perda ponderal por estilo de vida, cessação alcoólica, controle de DM2 e dislipidemia permanecem fundamentais
• Não usar como "fígado-protetor" em paciente sem MASH — indicação é para MASH F2-F3, não para esteatose isolada (MASLD sem inflamação) ou para profilaxia em paciente sem doença hepática estabelecida
• Não esperar resolução em 100% dos casos — 62,9% de resolução em ESSENCE significa que ~37% não atingiram resolução completa, embora muitos tenham tido melhora parcial

O que ainda não sabemos

• Desfechos clínicos hepáticos a longo prazo (cirrose, descompensação, carcinoma hepatocelular, transplante, morte hepática) — Parte 2 do ESSENCE, esperada 2029
• Durabilidade de resolução após descontinuação — provável reversão com rebote de peso (GLP-1 e rebote pós-interrupção)
• MASH com cirrose estabelecida (F4) — ensaios em curso, sem dados pivotais
• Estratégia sequencial vs combinada com resmetirom em MASH refratário
• Magnitude com [tirzepatida](/peptideos/tirzepatida) em ensaio fase 3 pivotal (em curso)
• Marcadores de resposta — quem responde melhor; sub-grupos de não-respondedores
• Custo-efetividade comparada a resmetirom e a manejo padrão em sistemas de saúde

O que isso significa na prática

Semaglutida em MASH é um dos avanços terapêuticos mais relevantes em hepatologia da década 2020-2030. ESSENCE Parte 1 (PMID 40305708) documentou resolução de MASH em 62,9% e melhora de fibrose em 36,8% em 72 semanas — magnitude que motivou aprovação acelerada do FDA em ago/2025 para Wegovy 2,4 mg semanal em MASH com fibrose F2-F3.

Para o cenário brasileiro em maio/2026: ANVISA sem aprovação específica registrada; uso em paciente com MASH + obesidade ou DM2 ocorre dentro do registro vigente (Wegovy ou Ozempic). Uso em MASH isolada é off-label. Confirmação por desfechos clínicos hepáticos virá com Parte 2 do ESSENCE em 2029. Resmetirom (mar/2024) e semaglutida (ago/2025) inauguram a era de tratamento farmacológico aprovado para MASH — discussão clínica deve considerar perfil de paciente (obesidade significativa favorece semaglutida; ausência de obesidade ou intolerância a injetável favorece resmetirom).

Para aprofundar

• Ficha técnica semaglutida — Semaglutida
• Ficha técnica tirzepatida — Tirzepatida
• GLP-1 em cardiovascular — SELECT — GLP-1 cardiovascular SELECT
• GLP-1 e rebote pós-interrupção — Rebote pós-interrupção
• GLP-1 e perda de massa óssea/sarcopenia — Sarcopenia e GLP-1
• Panorama dos agonistas GLP-1 — GLP-1: panorama dos agonistas em 2026
• Regulação ANVISA para peptídeos — ANVISA e peptídeos em 2026