GLP-1 em transtornos por uso de substâncias: álcool, tabaco e opioides

TL;DR

O potencial de agonistas GLP-1 em transtornos por uso de substâncias (álcool, tabaco, opioides) é hipótese emergente sustentada por mecanismo central plausível (modulação de circuito de recompensa) e por ensaios clínicos fase 2 com sinais positivos. Hendershot 2025 (JAMA Psychiatry, PMID 39937469, n=48, 9 semanas) randomizou semaglutida em adultos com AUD não em busca de tratamento — em paradigma de autoadministração laboratorial pós-tratamento, semaglutida reduziu quantidade de álcool consumida e craving vs placebo. Klausen 2022 (JCI Insight, PMID 36066977, n=127, 26 semanas) testou exenatida em AUD — desfecho primário (dias de uso pesado) sem diferença na população total, mas redução significativa em subgrupo com obesidade; estudo de imagem mostrou modulação de ativação cerebral em circuito de recompensa. Em cessação tabágica, Yammine 2021 (Nicotine & Tobacco Research, PMID 33831213, n=84, 6 semanas) mostrou abstinência de 46,3% com exenatida + adesivo vs 26,8% placebo + adesivo. Estudo observacional Wang 2024 (Annals, PMID 39074369, n=222.942) sustentou sinal em DM2 com tabagismo. Em transtorno por uso de opioides, dados preliminares apresentados em congresso (Grigson, Penn State, 2024) — sem publicação pivotal em maio/2026. Em 2026, GLP-1 RA não têm indicação ANVISA, FDA ou EMA para transtornos por uso de substâncias — as indicações registradas permanecem diabetes tipo 2 e obesidade. Em paciente com indicação primária estabelecida (DM2 ou obesidade) e comorbidade com AUD ou tabagismo, o benefício emergente pode ser argumento clínico adicional — mas não substitui terapias de primeira linha estabelecidas (vareniclina, bupropiona, naltrexona).

A hipótese mecanística que sustenta o interesse

O agonismo do receptor GLP-1 tem efeitos centrais que vão além do controle glicêmico e da redução do apetite. Receptores GLP-1 são expressos em circuitos cerebrais de recompensa — núcleo accumbens, área tegmental ventral (VTA), hipotálamo, corpo estriado, córtex pré-frontal. Esses circuitos são também os mesmos modulados pela liberação de dopamina mesolímbica em resposta a substâncias de abuso.

Em modelos animais publicados nas últimas décadas, agonistas GLP-1 (exenatida, liraglutida, semaglutida) atenuaram comportamentos relacionados a uso compulsivo de álcool, nicotina, opioides, cocaína e anfetaminas. Camundongos e ratos sob GLP-1 RA mostraram:

• Redução de autoadministração de drogas em paradigmas operantes
• Atenuação de reativação induzida por estímulo associado à substância
• Modulação de liberação de dopamina mesolímbica em resposta à substância
• Redução de craving expresso em modelos comportamentais

A hipótese é que GLP-1 RA atenuem o componente apetitivo e de recompensa que sustenta o comportamento de uso compulsivo de substâncias — sem atuar diretamente sobre os mecanismos de tolerância física ou abstinência aguda.

Essa hipótese mecanística, somada à explosão clínica dos GLP-1 RA em obesidade, motivou nos últimos 5-7 anos a investigação clínica sistemática em transtornos por uso de substâncias.

Álcool — o ensaio Hendershot 2025

O ensaio mais recente e tecnicamente mais rigoroso é o de Hendershot et al, JAMA Psychiatry 2025 (PMID 39937469).

Desenho. Ensaio fase 2 duplo-cego, randomizado, paralelo, em centro acadêmico americano (set/2022 a fev/2024). 48 adultos não em busca de tratamento ativo com diagnóstico DSM-5 de AUD, randomizados 1:1 para semaglutida ou placebo por 9 semanas.

Esquema de dose. Escalada conservadora: semaglutida 0,25 mg/sem por 4 semanas, 0,5 mg/sem por 4 semanas, 1,0 mg na semana 9 (uma única dose nessa magnitude). Doses mais baixas que as usadas em obesidade (2,4 mg semanal).

Desfechos.

• Autoadministração de álcool em laboratório (pós-tratamento): semaglutida reduziu quantidade de álcool consumida vs placebo (desfecho primário)
• Craving semanal por álcool: redução significativa com semaglutida vs placebo
• Consumo semanal de álcool ao longo do tratamento: redução em algumas medidas, sem diferença robusta em todas
• Subgrupo com tabagismo concomitante: redução de cigarros/dia maior com semaglutida

Limitações reconhecidas. Amostra pequena (n=48), duração curta (9 semanas), doses baixas (não atingiu 2,4 mg), população não-treatment-seeking (motivação para mudança comportamental atenuada), centro único. Os autores explicitamente recomendaram ensaios maiores e mais longos com doses mais altas para confirmar e quantificar o efeito.

Significado. Primeiro ensaio randomizado de semaglutida em AUD com sinais positivos em desfechos primários. Sustenta planejamento de ensaios fase 3 dedicados.

Álcool — o ensaio Klausen 2022

O grupo dinamarquês de Anders Fink-Jensen publicou em JCI Insight 2022 (PMID 36066977) o ensaio com exenatida em AUD.

Desenho. 127 pacientes com diagnóstico DSM-5 de AUD em tratamento ativo, randomizados para exenatida 2 mg subcutânea semanal ou placebo por 26 semanas, ambos em terapia cognitivo-comportamental padrão.

Desfechos primários.

• Número de dias de uso pesado de álcool: sem diferença significativa entre braços na população total

Análise pré-especificada de subgrupo.

• Pacientes com obesidade (IMC ≥30): redução significativa em uso pesado de álcool com exenatida vs placebo
• Pacientes sem obesidade: sem efeito significativo

Estudo de imagem cerebral (subgrupo). Análise de ressonância magnética funcional documentou modulação de ativação cerebral em circuito de recompensa (núcleo accumbens) em resposta a estímulos relacionados a álcool — sinal mecanístico consistente com a hipótese central.

Significado. O desfecho primário negativo na população total levou a interpretação cautelosa. A redução em subgrupo com obesidade sugere que o efeito pode ser modulado por status metabólico — hipótese plausível dado o papel central de GLP-1 em metabolismo e sua interação potencial com adiposidade e inflamação. O estudo pavimentou hipótese para ensaios subsequentes (incluindo Hendershot 2025) com molécula mais nova (semaglutida) e poder estatístico ajustado.

Tabagismo — Yammine 2021 e dados observacionais

Yammine et al 2021 (Nicotine & Tobacco Research, PMID 33831213) testou exenatida como adjuvante a adesivo de nicotina em cessação tabágica.

Desenho. Ensaio piloto fase 2 duplo-cego placebo-controlado em 84 adultos fumantes com pré-diabetes ou sobrepeso, 6 semanas. Exenatida 2 mg subcutânea semanal + adesivo de nicotina padrão vs placebo + adesivo.

Resultados.

• Abstinência de 7 dias na semana 6: 46,3% exenatida vs 26,8% placebo (p=0,06; limítrofe)
• Redução em craving e sintomas de abstinência com exenatida
• Ganho de peso pós-cessação reduzido com exenatida

Significado. Sinal positivo em amostra pequena. P-valor limítrofe reflete poder estatístico modesto. Os autores recomendaram ensaios fase 3 dedicados — em planejamento em 2026.

Estudo observacional Wang 2024 (Annals of Internal Medicine, PMID 39074369). Análise de mundo real (TriNetX) com 222.942 pacientes com DM2 e transtorno por uso de tabaco. Pacientes que iniciaram semaglutida tiveram menor risco de:

• Consultas médicas relacionadas a tabagismo
• Prescrições de farmacoterapia de cessação
• Hospitalização

...em comparação a outros antidiabéticos. Sinal observacional consistente com hipótese de Yammine 2021. Limitações. Confundimento residual, sem aleatorização, indicação por preferência (pacientes mais motivados podem ter recebido semaglutida preferencialmente). Sustenta hipótese, não substitui ensaio randomizado.

Opioides — estado da arte preliminar

A investigação clínica de GLP-1 em transtorno por uso de opioides está em estágio bastante preliminar.

Dados preliminares Grigson 2024. Grupo de Patricia Grigson na Penn State apresentou em congresso (não publicado em formato pivotal em maio/2026) dados de ensaio piloto com liraglutida em 40 pacientes em tratamento residencial para transtorno por uso de opioides. Reportou redução de aproximadamente 40% no craving por opioides em comparação a placebo, com sinal significativo desde a dose mais baixa.

Ensaio fase 2 em recrutamento. Pesquisadores planejaram ensaio randomizado em 200 pacientes em manutenção com metadona ou buprenorfina, metade recebendo semaglutida, metade placebo, em três centros (Pennsylvania, New York, Maryland). Recrutamento em andamento em 2025-2026.

Limitações importantes do contexto.

• Transtorno por uso de opioides tem fisiopatologia distinta de AUD e tabagismo — componente neurobiológico mais agudo, com tolerância física e síndrome de abstinência grave
• A base terapêutica estabelecida (manutenção com metadona ou buprenorfina + suporte psicossocial) tem evidência robusta e deve permanecer como padrão de cuidado
• GLP-1 RA, se vierem a ter papel, será como adjuvante — não substituto

Em maio/2026, não há ensaio randomizado publicado em formato pivotal para transtorno por uso de opioides. Recomendação clínica de GLP-1 nessa indicação não tem base sólida ainda.

Como interpretar o conjunto da evidência

Padrão emergente, não pivotal.

A evidência atual sobre GLP-1 em transtornos por uso de substâncias compõe um quadro:

• Mecanismo central plausível: agonismo GLP-1 em circuitos cerebrais de recompensa documentado em pré-clínica e em estudos de neuroimagem humana
• Sinais clínicos positivos em fase 2: redução de craving, redução de consumo em paradigmas controlados, redução de uso pesado em subgrupos específicos
• Magnitude clínica moderada: efeitos modestos a moderados, frequentemente em amostras pequenas e duração curta
• Ausência de ensaios fase 3 pivotais: nenhum ensaio até maio/2026 atinge nível de evidência para registro regulatório como tratamento de AUD, tabagismo ou OUD

Diferença prática vs indicações registradas.

Em obesidade e DM2, GLP-1 RA têm ensaios fase 3 pivotais (STEP, SURMOUNT, SUSTAIN, SURPASS) com dezenas de milhares de pacientes, desfechos primários atingidos e registro regulatório formal. Em dependências, o estado da arte é fase 2 inicial — categoria de evidência muito diferente.

Implicações práticas em maio/2026

Indicações registradas.

• ANVISA, FDA, EMA: GLP-1 RA têm indicação para diabetes tipo 2 (semaglutida, liraglutida, tirzepatida, dulaglutida) e obesidade (Wegovy 2,4 mg, Saxenda 3,0 mg, Zepbound)
• Nenhuma indicação registrada para AUD, tabagismo ou OUD

Cenário 1 — Paciente com obesidade ou DM2 + AUD ou tabagismo concomitante. A indicação primária do GLP-1 é obesidade ou DM2 — registrada. O benefício emergente sobre AUD/tabagismo é argumento clínico adicional, não justifica isoladamente a prescrição. Discutir com paciente o status emergente da evidência sobre dependências e manter terapias de primeira linha para o transtorno por uso quando indicadas (vareniclina, bupropiona, naltrexona, terapia psicossocial).

Cenário 2 — Paciente com AUD ou tabagismo sem indicação metabólica para GLP-1. Prescrever GLP-1 como tratamento primário para o transtorno por uso, sem indicação registrada concomitante, configura uso off-label sem base pivotal. Em maio/2026, é decisão clínica que exige termo de consentimento informado, monitoramento estruturado, justificativa robusta e idealmente contexto de pesquisa. Terapias de primeira linha permanecem padrão de cuidado.

Cenário 3 — Paciente em uso de opioides para dor crônica. Não é o cenário OUD. GLP-1 RA não interagem clinicamente de forma relevante com opioides de uso analgésico legítimo, mas a relação atenção-craving pode ser modulada — área sem evidência específica.

Cenário 4 — Paciente em recuperação ativa de AUD em sobriedade. Atenção ao risco teórico de que efeitos sobre apetite e recompensa interajam com dinâmica de recuperação. Em pacientes com história de AUD em sobriedade, a discussão de iniciar GLP-1 deve incluir avaliação psicológica e contexto multidisciplinar.

O que NÃO se sabe ainda

• Magnitude clínica e durabilidade do efeito em ensaios fase 3 dedicados (em planejamento)
• Dose ótima — Hendershot 2025 usou doses baixas; testar doses de obesidade (2,4 mg) pode mudar magnitude
• Subpopulações de melhor resposta — pacientes com obesidade concomitante parecem responder melhor (consistente com Klausen 2022)
• Combinações racionais com terapias estabelecidas (vareniclina + GLP-1, naltrexona + GLP-1)
• Efeito de tirzepatida, retatrutida e cagrisema — moléculas mais novas e mais potentes sem ensaios em dependências
• Mecanismos de ação cerebrais detalhados em humanos — estudos de neuroimagem em curso
• Custo-efetividade vs terapias estabelecidas

O que isso significa na prática

A literatura clínica sobre GLP-1 em transtornos por uso de substâncias em maio/2026 é categoria promissora mas preliminar. Ensaios fase 2 sustentam hipótese, mecanismo central é plausível, dados observacionais reforçam sinal. Ensaios fase 3 pivotais estão em planejamento ou recrutamento.

Para o clínico em 2026, a posição calibrada é:

1. Reconhecer o sinal positivo emergente e mencioná-lo em discussão com paciente que tem indicação primária registrada (obesidade, DM2) e comorbidade com AUD ou tabagismo

1. Manter terapias de primeira linha estabelecidas para os transtornos por uso quando indicadas (vareniclina, bupropiona, naltrexona, terapia psicossocial, manutenção com agonistas opioides)

1. Não prescrever GLP-1 RA como tratamento primário para AUD, tabagismo ou OUD sem indicação registrada concomitante — categoria de uso off-label sem base pivotal

1. Acompanhar a literatura — campo em rápida evolução, com ensaios fase 3 dedicados esperados para 2026-2028

A atualização editorial será necessária à medida que ensaios fase 3 publiquem resultados. Em maio/2026, a posição é cautelosa: hipótese real, mecanismo plausível, dados clínicos parciais — mas sem registro regulatório para essa indicação e sem base de evidência pivotal para mudar prática clínica de primeira linha.

Para aprofundar

• Ficha técnica semaglutida — Semaglutida
• Ficha técnica liraglutida — Liraglutida
• Panorama dos agonistas GLP-1 — GLP-1: panorama dos agonistas em 2026
• 5 peptídeos GLP-1 disponíveis no Brasil — 5 peptídeos GLP-1 disponíveis no Brasil
• Regulação ANVISA para peptídeos — ANVISA e peptídeos em 2026