GLP-1 em doença arterial coronariana: LEADER, SUSTAIN-6, REWIND e SELECT

TL;DR

Quatro CVOTs pivotais consolidaram o benefício cardiovascular de agonistas GLP-1 em doença arterial coronariana (DAC) e em obesidade com risco CV: LEADER (liraglutida 2016, PMID 27295427) — HR MACE 0,87 em DM2 com alto risco CV; SUSTAIN-6 (semaglutida 2016, PMID 27633186) — HR MACE 0,74 em DM2 com alto risco; REWIND (dulaglutida 2019, PMID 31189511) — HR MACE 0,88, primeiro CVOT positivo em prevenção primária; SELECT (semaglutida 2,4 mg em obesidade sem DM2, 2023, PMID 37952131) — HR MACE 0,80, divisor de águas ao demonstrar benefício CV independente de DM2.

Diretrizes ADA 2024-2025 e ESC 2023 incorporam GLP-1 RA com benefício CV documentado em CVOT como preferenciais em DM2 com DAC ou alto risco CV, independente do controle glicêmico. FDA aprovou indicação CV de Wegovy em mar/2024 baseado em SELECT. Tirzepatida (CVOT SURPASS-CVOT em curso, publicação esperada 2026-2027) tem confirmação CV pivotal pendente — extrapolação razoável favorece efeito similar. Mecanismos plausíveis: redução de PA, perda ponderal, efeito anti-inflamatório vascular, melhora de função endotelial — independente do controle glicêmico. Implicação clínica em DAC: iniciar GLP-1 RA precocemente em DM2 com DAC ou alto risco; considerar semaglutida 2,4 mg em obesidade com DAC sem DM2. Sinais de cautela: retinopatia diabética em SUSTAIN-6 (cuidado em paciente com retinopatia significativa); contraindicações padrão de classe (câncer medular, pancreatite).

O contexto — CVOTs e a era pós-rosiglitazona

A história dos CVOTs (Cardiovascular Outcome Trials) em diabetes começou em 2008. Após a controvérsia com rosiglitazona (meta-análise sugerindo aumento de risco CV, levando à restrição de uso), o FDA estabeleceu requisitos novos para aprovação de antidiabéticos:

• Demonstração de segurança CV (limite superior do intervalo de confiança de HR não exceder 1,3) — exigência mínima para aprovação
• Estímulo para demonstração de superioridade (HR <1,0 com significância estatística) — para indicações CV adicionais

A consequência foi uma onda de CVOTs de novas e antigas moléculas: agonistas GLP-1, inibidores DPP-4, inibidores SGLT2, insulinas basais. O resultado foi reformatador: várias moléculas demonstraram benefício CV ativo — não apenas segurança — transformando o paradigma de tratamento do DM2.

Para agonistas GLP-1, quatro ensaios pivotais estabeleceram a evidência:

Outros CVOTs com agonistas GLP-1 incluem EXSCEL (exenatida-LAR, 2017 — neutro), ELIXA (lixisenatida, 2015 — neutro), HARMONY OUTCOMES (albiglutida, 2018 — positivo, mas medicamento retirado do mercado), AMPLITUDE-O (efpeglenatida, 2021 — positivo). A heterogeneidade entre moléculas e ensaios é fonte de discussão acadêmica.

LEADER — o primeiro CVOT positivo (liraglutida)

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al, NEJM 2016 (PMID 27295427).

Desenho. Ensaio fase 3 randomizado duplo-cego placebo-controlado, 9340 adultos com DM2 e alto risco cardiovascular (81% com doença cardiovascular estabelecida; 18,7% com fatores de risco sem doença prévia). Critérios: idade ≥50 com DAC, AVC, doença vascular periférica, doença renal crônica estágio ≥3, insuficiência cardíaca classe NYHA II-III; ou idade ≥60 com ≥1 fator de risco CV.

Randomização 1:1 para liraglutida 1,8 mg/dia (escalada padrão a partir de 0,6 mg) vs placebo, em conjunto com cuidado padrão. Mediana de seguimento 3,8 anos.

Desfecho primário: MACE composto (morte cardiovascular + IAM não-fatal + AVC não-fatal).

Resultados.

Interpretação. Redução absoluta de risco 1,9%; redução relativa 13%. NNT em 3,8 anos para prevenir 1 evento MACE: ~50-60. Driver principal: redução de morte cardiovascular (HR 0,78). Sem diferença significativa em pancreatite ou câncer. Sinal positivo de retinopatia em SUSTAIN-6 (HR 1,76) não foi observado em LEADER.

Significado. Primeiro CVOT positivo para um agonista GLP-1 RA. Motivou aprovação FDA da indicação CV ampliada para liraglutida em 2017. Estabeleceu o paradigma de benefício CV em DAC para a classe.

SUSTAIN-6 — semaglutida confirma o efeito

Marso SP, Bain SC, Consoli A et al, NEJM 2016 (PMID 27633186).

Desenho. Ensaio fase 3a, 3297 adultos com DM2 e alto risco CV (similar a LEADER), randomizados para semaglutida 0,5 mg ou 1,0 mg semanal vs placebo, mediana de 2,1 anos.

Resultados.

Interpretação. Magnitude de efeito maior que LEADER (HR 0,74 vs 0,87) — driver principal foi redução de AVC (HR 0,61), não morte CV (que foi neutra). Resultado consistente com efeito de classe, com possível superioridade comparativa de semaglutida sobre liraglutida em magnitude.

Sinal de cautela: retinopatia diabética. Aumento de complicações de retinopatia (HR 1,76, p=0,02) — provavelmente relacionado a queda rápida de HbA1c em paciente com retinopatia significativa pré-existente. Atenção clínica: rastreio oftalmológico antes de iniciar semaglutida em paciente com retinopatia diabética avançada conhecida; considerar progressão mais lenta de HbA1c.

Significado. Motivou aprovação FDA da indicação CV de Ozempic em 2020. Confirmou benefício CV de classe.

REWIND — dulaglutida em prevenção primária

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR et al, Lancet 2019 (PMID 31189511).

Desenho. Ensaio fase 3 randomizado duplo-cego placebo-controlado, 9901 adultos com DM2 com ou sem DAC — apenas 31% com doença cardiovascular estabelecida, 69% em prevenção primária com fatores de risco. Critérios: idade ≥50 com DAC prévia; ou ≥55 com isquemia, hipertrofia ventricular, doença renal crônica; ou ≥60 com ≥2 fatores de risco CV (HAS, dislipidemia, tabagismo, obesidade).

Dulaglutida 1,5 mg semanal vs placebo, mediana de seguimento 5,4 anos (o mais longo entre os CVOTs de GLP-1).

Resultados.

Interpretação. Magnitude menor que LEADER/SUSTAIN-6 (HR 0,88), consistente com risco basal menor da população. Driver principal: redução de AVC (HR 0,76, repetindo padrão de SUSTAIN-6).

Significado central. Primeiro CVOT a demonstrar benefício significativo em paciente com DM2 em prevenção primária (sem DAC prévia, com fatores de risco). Validou a estratégia de uso amplo em DM2 com risco CV moderado-alto, não apenas em pacientes com DAC estabelecida.

SELECT — o divisor de águas (obesidade sem DM2)

Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM et al, NEJM 2023 (PMID 37952131).

Desenho. Ensaio fase 3 randomizado duplo-cego placebo-controlado, 17604 adultos com doença cardiovascular estabelecida (>50% com IAM prévio; outros com AVC prévio ou doença vascular periférica) e obesidade (IMC ≥27), sem DM2. Semaglutida 2,4 mg semanal (Wegovy) vs placebo, mediana de seguimento 39,8 meses.

Resultados.

Interpretação. Magnitude similar a LEADER (HR 0,80), em população sem DM2. Driver principal: redução de IAM não-fatal (HR 0,72) — padrão distinto de SUSTAIN-6/REWIND, onde AVC foi o driver. NNT em ~3 anos: 67.

Significado. Estabeleceu pela primeira vez que o benefício CV de GLP-1 RA é mediado parcialmente pelo controle do peso e/ou efeitos extra-glicêmicos — não exclusivamente pelo controle glicêmico em DM2. Mecanismos plausíveis: perda ponderal (~10%), redução de PA, redução de inflamação sistêmica (hsCRP), melhora de função endotelial, efeito direto anti-aterogênico.

Aprovação FDA da indicação CV ampliada para Wegovy 2,4 mg em mar/2024: redução de eventos CV em adultos com doença cardiovascular e obesidade ou sobrepeso, independente de DM2.

Para discussão detalhada do SELECT, ver GLP-1 cardiovascular SELECT.

Síntese dos quatro ensaios

Consistência. Os quatro ensaios convergem em redução de MACE com HR entre 0,74 e 0,88. Magnitude varia com risco basal da população (maior em LEADER/SELECT, menor em REWIND).

Heterogeneidade de componentes.

• LEADER: driver principal é morte CV
• SUSTAIN-6: driver é AVC
• REWIND: driver é AVC
• SELECT: driver é IAM

A heterogeneidade entre componentes provavelmente reflete diferenças de populações, durações e padrões de eventos — não diferenças intrínsecas entre moléculas. Análises pooled sugerem efeito de classe com redução modesta a moderada de cada componente individual de MACE.

Mortalidade total. Redução significativa em LEADER (HR 0,85) e SELECT; neutra em SUSTAIN-6 e REWIND (provavelmente por seguimento curto ou potência estatística limitada).

Doença renal. Análises secundárias de REWIND, LEADER e SELECT documentam redução de progressão de doença renal (composto de macroalbuminúria + declínio de TFG + diálise + morte renal) — sinal complementar relevante. Ensaios dedicados como FLOW (semaglutida em DRC, 2024) confirmam efeito (semaglutida em DRC FLOW).

Mecanismos plausíveis de cardioproteção

Os efeitos CV de agonistas GLP-1 são multifatoriais e não totalmente atribuíveis ao controle glicêmico:

1. Perda ponderal — efeito mecanístico em PA, função ventricular, inflamação, lipídios; mais relevante em SELECT (obesidade sem DM2)
2. Redução de pressão arterial sistólica — magnitude consistente de 3-5 mmHg
3. Redução de HbA1c — efeito glicêmico em DM2 (não em SELECT, sem DM2)
4. Redução de inflamação sistêmica — hsCRP, marcadores de inflamação vascular
5. Melhora de função endotelial — vasodilatação dependente de óxido nítrico
6. Efeito direto sobre placa aterosclerótica — possível estabilização, redução de inflamação intra-placa
7. Redução de massa epicárdica de gordura — relevante em insuficiência cardíaca
8. Efeitos sobre arritmias — sinal modesto de redução de fibrilação atrial em algumas análises

A importância relativa de cada mecanismo varia entre populações. Em DM2, controle glicêmico contribui; em obesidade sem DM2, perda ponderal e efeitos extra-glicêmicos dominam.

Diretrizes incorporam o achado

ADA Standards of Care 2024-2025 (Diabetes Care):

• GLP-1 RA com benefício CV documentado em CVOT (liraglutida, semaglutida, dulaglutida) preferenciais em DM2 com:

- DAC estabelecida, ou - Alto risco CV (idade ≥55 com hipertrofia ventricular ou estenose >50% em qualquer artéria coronariana, carotídea, vertebral, periférica)

• Indicação independente do controle glicêmico — iniciar mesmo se HbA1c próximo da meta
• Combinação SGLT2 + GLP-1 RA razoável em paciente com DAC + insuficiência cardíaca ou DRC

ESC 2023 Guidelines on Diabetes:

• Recomendação Classe I para GLP-1 RA com benefício CV em DM2 com DAC, insuficiência cardíaca ou DRC
• Semaglutida 2,4 mg (Wegovy) com indicação independente de DM2 após SELECT

Diretrizes brasileiras (SBD, SBC) — atualizações em curso incorporando SELECT e ampliação para obesidade sem DM2.

Tirzepatida — CVOT pivotal pendente

Para tirzepatida, o CVOT pivotal SURPASS-CVOT (em curso) está testando tirzepatida vs dulaglutida em DM2 com alto risco CV. Publicação esperada 2026-2027.

Extrapolação razoável favorece benefício CV similar ou superior ao de outros GLP-1 RA, baseado em:

• Mecanismo (GLP-1 + GIP) — incremental sobre GLP-1 puro
• Magnitude metabólica superior (controle glicêmico, perda ponderal, lipídios)
• Sinais positivos de subanálises de SURPASS (cardiovasculares secundários)

Em maio/2026, prática clínica em DM2 com DAC já usa tirzepatida amplamente baseada em extrapolação — confirmação pivotal está prestes a chegar.

Outros agonistas duplos/triplos (retatrutida, CagriSema): CVOTs ainda não iniciados ou em fase muito precoce.

Aplicação prática em DAC

Paciente com DM2 + DAC estabelecida:

• Iniciar GLP-1 RA com benefício CV documentado em CVOT (liraglutida, semaglutida, dulaglutida ou tirzepatida) como linha preferencial após metformina
• Independente do controle glicêmico
• Considerar SGLT2 em paralelo se insuficiência cardíaca ou DRC

Paciente com DM2 + alto risco CV (sem DAC):

• Indicação ainda mais favorecida após REWIND
• GLP-1 RA com benefício CV é razoável como linha precoce

Paciente com obesidade + DAC, sem DM2:

• Semaglutida 2,4 mg (Wegovy) — indicação CV registrada FDA desde mar/2024
• ANVISA sem indicação CV específica registrada para Wegovy em maio/2026 — uso ocorre dentro do registro de obesidade vigente
• Discussão clínica e cobertura permanecem variáveis no Brasil

Paciente com obesidade sem DAC e sem DM2:

• Indicação por obesidade isolada (não CV) — mas com benefício CV esperado como efeito secundário
• Sem indicação CV específica em ausência de doença CV estabelecida

Sinais de cautela

• Retinopatia diabética (SUSTAIN-6) — atenção em paciente com retinopatia significativa pré-existente; rastreio oftalmológico antes; queda mais lenta de HbA1c
• Pancreatite aguda — sinal histórico que não se confirmou em CVOTs (GLP-1 e pancreatite)
• Câncer medular da tireoide — contraindicação formal em história pessoal/familiar de MTC ou MEN-2 (Semaglutida e MTC)
• Eventos GI — náusea, vômito, diarreia durante escalada; manejo padrão

O que NÃO concluir

• Não usar como monoterapia em DM2 sem outras intervenções de redução de risco CV (estatina, anti-hipertensivos, antiagregação se indicado)
• Não esperar benefício CV imediato — magnitude se acumula em 12-24+ meses
• Não substituir terapia padrão de DAC estabelecida (antiagregação, estatina, beta-bloqueador, inibidor de SRAA) — é adjuvante
• Não usar em paciente sem indicação clara apenas pela esperança de benefício CV "preventivo" em risco baixo

O que ainda não sabemos

• SURPASS-CVOT (tirzepatida) — publicação esperada 2026-2027
• CVOT com CagriSema, retatrutida — não iniciados ou em fase exploratória
• Magnitude de benefício CV em sub-grupos específicos (idosos frágeis, doença renal terminal, insuficiência cardíaca avançada — algumas dessas populações têm ensaios separados)
• Combinações ótimas GLP-1 + SGLT2 em paciente com DAC + ICFEr ou DRC
• Durabilidade do benefício CV a 10-15 anos com uso contínuo

O que isso significa na prática

Quatro CVOTs pivotais consolidaram o benefício cardiovascular de agonistas GLP-1 — LEADER (liraglutida), SUSTAIN-6 (semaglutida), REWIND (dulaglutida) e SELECT (semaglutida em obesidade sem DM2). Magnitude de redução de MACE varia de 12% a 26% (HR 0,74-0,88), com mecanismos multifatoriais (perda ponderal, redução de PA, anti-inflamação vascular, melhora de função endotelial) independentes do controle glicêmico.

Diretrizes ADA 2024-2025 e ESC 2023 incorporam GLP-1 RA com benefício CV documentado em CVOT como preferenciais em DM2 com DAC ou alto risco CV, independente do controle glicêmico. SELECT ampliou a indicação para obesidade com DAC sem DM2 — aprovação FDA de Wegovy em mar/2024. Tirzepatida terá confirmação CV em SURPASS-CVOT (publicação esperada 2026-2027).

Para a prática clínica em DAC: iniciar GLP-1 RA precocemente em DM2 com DAC ou alto risco CV; considerar semaglutida 2,4 mg em obesidade com DAC sem DM2; integrar com terapia padrão de DAC (estatina, anti-hipertensivos, antiagregação); atenção a sinais de cautela (retinopatia em SUSTAIN-6; contraindicações de classe).

Para aprofundar

• Ficha técnica liraglutida — Liraglutida
• Ficha técnica semaglutida — Semaglutida
• Ficha técnica tirzepatida — Tirzepatida
• SELECT em detalhe — GLP-1 cardiovascular SELECT
• FLOW — semaglutida em doença renal — Semaglutida em DRC FLOW
• SUMMIT — tirzepatida em HFpEF — Tirzepatida HFpEF SUMMIT
• Câncer medular da tireoide — Semaglutida e MTC
• Pancreatite e GLP-1 — GLP-1 e pancreatite
• Panorama dos agonistas GLP-1 — GLP-1: panorama dos agonistas em 2026