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A fase 2 da retatrutida no diabetes tipo 2 (Rosenstock 2023, Lancet, n=281): HbA1c −2,02% e peso −16,9% na dose de 12 mg vs dulaglutida e placebo em 36 semanas. Complementa a fase 2 de obesidade — mas ainda é fase 2.
Ensaio fase 2 (Sosne 2015, Cornea, n=9): timosina β4 colírio no olho seco severo — desconforto −35,1% (p=0,0141) e coloração da córnea −59,1% (p=0,0108). Evidência oftálmica de ensaio, não o hype sistêmico do TB-500.
O MMPOWER-3 (Neurology 2023, n=218) testou elamipretida (SS-31) 40 mg/dia na miopatia mitocondrial: não atingiu os desfechos primários — 6MWT −3,2 m (p=0,69) e fadiga sem diferença. Ensaio negativo, bem tolerado.
Klausen 2026 (Lancet, n=108) testou semaglutida 2,4 mg no transtorno por uso de álcool com obesidade: diferença de −13,7 pontos vs placebo em dias de consumo pesado. Evidência emergente, não indicação aprovada.
STRIDE testou semaglutida em doença arterial periférica sintomática com diabetes tipo 2 (n=792). A melhora na distância de caminhada foi consistente entre subgrupos — sinal de GLP-1 além do metabólico.
O REDEFINE-1 (Garvey 2025, NEJM, n=3.417) testou a CagriSema — cagrilintida (amilina) + semaglutida (GLP-1) — em obesidade: −20,4% vs −3,0% no placebo em 68 semanas. A dupla amilina+GLP-1 chega à fase 3.
O PIONEER-8 (Zinman 2019, Diabetes Care, n=731) testou semaglutida oral somada à insulina em diabetes tipo 2 mal controlado. Em 26 semanas, a diferença de HbA1c vs placebo foi −0,5%, −0,9% e −1,2% conforme a dose.
O AMPLITUDE-O (Gerstein 2021, NEJM, n=4.076) testou efpeglenatida em diabetes tipo 2 de alto risco: MACE em HR 0,73 (IC 0,58–0,92) e desfecho renal composto em HR 0,68 (IC 0,57–0,79). Reforço de efeito de classe.
O HARMONY Outcomes (Hernandez 2018, Lancet, n=9.463): albiglutida reduziu MACE em 22% (HR 0,78; IC 0,68–0,90) no DM2. Mesmo assim, saiu do mercado por razão comercial — evidência ≠ disponibilidade.
O ELIXA (Pfeffer 2015, n=6068) foi o primeiro ensaio de desfecho cardiovascular de um GLP-1: lixisenatida após síndrome coronariana aguda no diabetes tipo 2. Resultado neutro — HR 1,02 (IC 0,89–1,17). Neutro ≠ danoso.
O SURMOUNT-1 (Jastreboff 2022, NEJM, n=2.539) testou tirzepatida em obesidade SEM diabetes: −15,0% (5 mg), −19,5% (10 mg) e −20,9% (15 mg) vs −3,1% placebo em 72 semanas. É o ensaio fundador da molécula no peso.
SUSTAIN-7 (Pratley 2018, Lancet D&E, n=1201) comparou head-to-head semaglutida e dulaglutida em DM2, por 40 semanas. A semaglutida reduziu mais HbA1c e mais peso nas duas faixas de dose.
O SUSTAIN-2 (Ahrén 2017, Lancet Diab Endo, n=1231) comparou semaglutida com sitagliptina como acréscimo a metformina/TZD em diabetes tipo 2: HbA1c caiu −1,3% e −1,6% (semaglutida) vs −0,5% (sitagliptina) em 56 semanas.
O SUSTAIN-1 (Sorli 2017, n=387) testou semaglutida em monoterapia no diabetes tipo 2 sem tratamento prévio: HbA1c −1,55% e peso −4,53 kg (1,0 mg) vs placebo em 30 semanas. Prova de conceito da molécula.
O bimagrumabe (anticorpo anti-receptor de activina, na via da miostatina) numa fase 2 em diabetes tipo 2 e obesidade (Heymsfield 2021, n=75, 48 sem): −20,5% de gordura e +3,6% de massa magra vs placebo — e a cautela.
O REWIND (Gerstein 2019, Lancet, n=9.901) testou dulaglutida em diabetes tipo 2: reduziu eventos cardiovasculares maiores, HR 0,88 (IC 95% 0,79–0,99). Incluiu prevenção primária — benefício também em menor risco.
Lee, Kim e Cohen (2016, Free Radic Biol Med) consolidaram o MOTS-c como regulador do metabolismo de músculo e gordura: alvo no músculo, ação via AMPK. Evidência PRÉ-CLÍNICA (célula e camundongo) — não humana.
O TESTS (Wu 2025, BMJ, n=1.089) testou timosina alfa-1 na sepse: mortalidade em 28 dias foi 23,4% vs 24,1% no placebo (HR 0,99; p=0,93). Ensaio fase 3 grande e negativo — não mostrou benefício de sobrevida.
A meta-análise CARS (Guekht 2017, Neurol Sci, n=442) juntou dois ensaios randomizados de cerebrolisina após AVC isquêmico. Sinal positivo na função motora — mas por um índice difícil de ler e evidência heterogênea.
Falutz 2007 (NEJM, n=412) testou tesamorelina (análogo de GHRH) em HIV+ com gordura visceral: −15,2% de gordura visceral vs +5,0% no placebo em 26 semanas, IGF-1 +81%. O único secretagogo de GH com aprovação regulatória.
O ATTAIN-1 (Wharton 2025, NEJM, n=3.127) testou orforglipron — GLP-1 oral em comprimido, não peptídeo — em obesidade: −11,2% na dose de 36 mg vs −2,1% no placebo em 72 semanas. O primeiro GLP-1 em pílula na fase 3.
O PIONEER-1 (Aroda 2019, Diabetes Care, n=703) testou a semaglutida ORAL em monoterapia no DM2: em 26 semanas, 14 mg baixou a HbA1c −1,1 ponto e o peso −2,3 kg vs placebo. Prova de conceito da via oral.
STEP-HFpEF (Kosiborod 2023, NEJM, n=529): semaglutida 2,4 mg na IC de fração de ejeção preservada com obesidade — +7,8 no KCCQ-CSS, −10,7 pp de peso e +20,3 m na caminhada de 6 min vs placebo, em 52 semanas.
Ensaio fase 2 (Sanyal 2024, NEJM, n=293) da survodutida — coagonista GLP-1/glucagon — em MASH: 62% de melhora histológica com a dose de 4,8 mg vs 14% no placebo. O que o receptor de glucagon faz no hepatócito.
O ensaio de fase 2 da retatrutida (Jastreboff 2023, NEJM, n=338): −24,2% de perda na dose de 12 mg vs −2,1% no placebo em 48 semanas — a maior da classe. Mas é fase 2; a confirmação depende da fase 3.
O SURPASS-1 (Rosenstock 2021, Lancet, n=478) testou tirzepatida em monoterapia — sem outro antidiabético — em diabetes tipo 2: HbA1c caiu até −2,07% vs +0,04% no placebo em 40 semanas, com 7 a 9,5 kg de perda.
O SURPASS-2 (Frías 2021, NEJM, n=1879) comparou tirzepatida com semaglutida 1 mg em diabetes tipo 2: HbA1c −2,30% (15 mg) vs −1,86%, e peso até −5,5 kg a mais. O raro confronto direto entre as duas moléculas.
O SURMOUNT-2 (Garvey 2023, Lancet, n=938) testou tirzepatida em obesidade COM diabetes tipo 2: −12,8% (10 mg) e −14,7% (15 mg) vs −3,2% placebo em 72 semanas. Menos que o SURMOUNT-1 (sem DM2, até −20,9%).
O LEADER (Marso 2016, NEJM, n=9.340) foi o primeiro grande ensaio a mostrar benefício cardiovascular de um GLP-1 diário: liraglutida reduziu MACE (HR 0,87; IC 0,78–0,97) e morte CV (HR 0,78) em diabetes tipo 2.
Meta-análise de 76 ensaios (He 2022, JAMA Intern Med, n=103.371): GLP-1 e doença da vesícula têm RR 1,37 (IC 1,23–1,52). Efeito de classe, dose-dependente e ligado à perda de peso — risco absoluto pequeno, mas real.
O SURPASS-5 (Dahl 2022, JAMA, n=475) somou tirzepatida à insulina glargina titulada em DM2: HbA1c caiu até −2,40% e o peso até −8,8 kg em 40 semanas, contra +1,6 kg no placebo. O que muda na escada terapêutica.
SUSTAIN-6 (Marso 2016, NEJM, n=3297): semaglutida SC em diabetes tipo 2 reduziu MACE em 26% (HR 0,74; IC 0,58–0,95). Distinto do SELECT (obesidade sem diabetes). Inclui o sinal de retinopatia (HR 1,76).
No SUSTAIN-6 (Marso 2016, NEJM, n=3297), a semaglutida teve mais complicações de retinopatia (HR 1,76; IC 1,11–2,78; P=0,02). Hipótese: piora transitória pela queda rápida da glicemia — monitorar, não entrar em pânico.
O STEP-6 (Kadowaki 2022, Lancet Diab Endo, n=401) testou semaglutida 2,4 mg no Leste Asiático: −13,2% vs −2,1% no placebo, com gordura visceral −40,0% vs −6,9%. Por que estudar a molécula por população importa.
O SURPASS-3 (Ludvik 2021, Lancet, n=1437) comparou tirzepatida com insulina degludeca em DM2: HbA1c −2,37% (15 mg) vs −1,34%, e peso −12,9 kg vs +2,3 kg. Contraste com a lógica antiga de intensificar insulina.
O STEP-3 (Wadden 2021, JAMA, n=611) deu semaglutida 2,4 mg + terapia comportamental intensiva (30 sessões) a todos: −16,0% vs −5,7% no placebo (P<0,001). A terapia dobrou o placebo, mas somou pouco sobre o fármaco.
O SURMOUNT-4 (Aronne 2024, JAMA, n=670) fez todos perderem 20,9% em 36 semanas com tirzepatida; ao randomizar continuar vs placebo, o grupo que manteve seguiu −5,5% e o que trocou reganhou +14,0% (diferença −19,4%).
O STEP-4 (Rubino 2021, JAMA, n=803) testou o que acontece ao parar: quem manteve a semaglutida 2,4 mg seguiu perdendo (−7,9%), quem trocou por placebo recuperou peso (+6,9%) — diferença de 14,8 pontos (p<0,001).
Um RCT pequeno (Badulescu 2026, Med, n=72) testou semaglutida para disfunção cognitiva no transtorno depressivo maior: função executiva foi negativa (p=0,60), com perda de peso. Evidência emergente, não indicação.
O PIONEER-6 (Husain 2019, NEJM, n=3.183) testou a semaglutida ORAL em diabetes tipo 2: MACE com HR 0,79 (IC 0,57–1,11), não-inferior ao placebo. Provou segurança cardiovascular — não superioridade.
O STEP-5 (Garvey 2022, Nature Medicine, n=304) acompanhou semaglutida 2,4 mg por 104 semanas: −15,2% vs −2,6% no placebo. O ângulo é a durabilidade — a perda se manteve ao longo de 2 anos de uso contínuo.
O exenatida-PD (Athauda 2017, Lancet, n=62) testou exenatida semanal na doença de Parkinson: diferença de −3,5 pontos no MDS-UPDRS motor off (p=0,0318). Um sinal promissor de fase 2 — não um tratamento aprovado.
O SURPASS-4 (Del Prato 2021, Lancet, n=2.002) comparou tirzepatida à insulina glargina em DM2 de alto risco CV: HbA1c −2,58% vs −1,44% (dose 15 mg) e MACE em HR 0,74 (IC 0,51–1,08) — segurança CV, não superioridade.
O STEP-8 (Rubino 2022, JAMA, n=338) comparou de frente semaglutida 2,4 mg e liraglutida 3,0 mg em obesidade sem diabetes: −15,8% vs −6,4% no peso em 68 semanas (diferença −9,4 pp; p<0,001).
O SURMOUNT-3 (Wadden 2023, Nature Medicine, n=579) só randomizou quem já tinha perdido ≥5% com 12 semanas de estilo de vida. Depois disso, a tirzepatida somou −18,4% enquanto o placebo reganhou +2,5% em 72 semanas.
O STEP-2 (Davies 2021, Lancet, n=1210) testou semaglutida 2,4 mg em diabetes tipo 2 com obesidade: −9,6% vs −3,4% no placebo em 68 semanas. Menos que o STEP-1 (não-DM2, −14,9%) — e há razão fisiológica.
Um RCT fase 2 (n=48) da semaglutida reduziu a autoadministração de álcool em laboratório — sinal preliminar, não indicação. Na prática: GLP-1 não contraindica álcool, mas atenção à náusea e à hipoglicemia.
O SUMMIT testou tirzepatida em 731 pacientes com ICFEP e obesidade. O composto de morte CV ou piora de IC caiu (HR 0,62; 0,41–0,95), mas a morte CV isolada não foi significativa.
Estudo de Sävendahl 2020 publicado em Lancet Diabetes & Endocrinology — coorte europeia de 25 mil pacientes seguidos por até 25 anos após tratamento pediátrico com GH.
Quatro CVOTs pivotais — LEADER (liraglutida), SUSTAIN-6 (semaglutida), REWIND (dulaglutida) e SELECT (semaglutida em obesidade sem DM2) — confirmam redução de MACE em DAC e em prevenção primária com fatores de risco.
SURMOUNT-OSA (Malhotra 2024 NEJM, PMID 38912654) — tirzepatida reduziu apneia/hipopneia em 25-29 eventos/h e peso ~18-20% em 52 sem. FDA aprovou Zepbound para AOS moderada-grave em obesidade em dez/2024.
Colágeno oral melhora elasticidade e hidratação da pele com evidência consistente: Proksch 2014 (RCT, n=69) e Pu 2023 (meta-análise, 26 RCTs, n=1.721). Já cremes 'com colágeno' tópicos têm absorção praticamente nula.
SELECT (n=17.604, sobrepeso/obesidade com DCV e sem DM2): semaglutida 2,4 mg reduziu MACE em 20% (HR 0,80; IC 0,72–0,90). SUSTAIN-6 já mostrara −26% em DM2. Benefício aparente independente da perda de peso.
ESSENCE (Sanyal 2025 NEJM, PMID 40305708) mostrou semaglutida 2,4 mg resolvendo MASH em 62,9% e melhorando fibrose em 36,8% em 72 semanas. FDA aprovou Wegovy para MASH com fibrose F2-F3 em agosto/2025.
Black box do FDA contraindica semaglutida com história pessoal ou familiar de MTC e MEN-2. Base é sinal em roedores; em humanos, Bezin 2023 sugere associação com tireoide, sem comprovar causalidade.
FLOW (Perkovic et al, NEJM 2024, n=3533) testou semaglutida 1 mg semanal em DRC com DM2. Redução de 24% em desfechos renais duros e 18% em eventos cardiovasculares maiores.
SUMMIT (Packer et al, NEJM 2025, n=731) randomizou pacientes com HFpEF e obesidade para tirzepatida ou placebo. Redução de 38% no composto morte CV ou piora de IC ao longo de 2 anos.
Epitalon não tem registro como medicamento em nenhum país. FDA o classificou como Categoria 2 (banido em manipulação) em 2023-2024. ANVISA não tem CADIFA. Literatura humana é dominada por um único grupo russo.
SELECT trial (Lincoff 2023, NEJM, PMID 37952131, n=17.604) — primeiro RCT cardiovascular pivotal de GLP-1 em obesidade SEM diabetes. Semaglutida 2,4 mg reduziu MACE em 20% (HR 0,80) em 40 meses.
TRIUMPH-4 (NCT05882045) é o fase 3 da retatrutida — triplo agonista GLP-1/GIP/glucagon — em obesidade. Recrutamento concluído, resultados em 2026-2027. TRIUMPH-1 (fase 2) já mostrou −24,2%.
SELECT (Lincoff et al, NEJM 2023) randomizou 17.604 obesos sem diabetes com DCV. Semaglutida 2,4 mg reduziu eventos CV em 20%. Primeiro GLP-1RA com indicação CV em obesidade isolada.